Статья программы BILM (Bioelectric Integrity of Living Matter — «Биоэлектрическая целостность живой материи»)

Может ли жизненный опыт менять мутации у потомков? Вопрос Ламарка, разобранный по звеньям

Москвин С. Л., директор АНО ДО «Инноватор», Москва

Препринт, не проходил рецензирование · Версия 1 · CC BY 4.0 · Программа BILM

Аннотация. Работа разбирает один вопрос: как то, что организм делает и испытывает при жизни, и среда, в которой он живёт, могут сказаться на изменениях у его потомков. Опирается она только на описанное в литературе. Слово «изменение» без уточнения здесь означает изменение наследственной записи (раздел 1).

Положение автора: изменчивость может запускаться жизненным опытом организма (поведение, пища, нагрузка), действующим через химию самого организма, и средой, действующей через свою химию и физические условия (температура, облучение); путь через изменение химического состава самой среды, как мы полагаем, встречается реже (литература соотношение двух путей не проверяла). От этих воздействий остаются метки и возникают изменения наследственной записи — материал эволюции; как и все новые изменения, они чаще вредны или безразличны, и лишь редкие из них отбор сохраняет. У изменений есть шаблон мест: шаблон задаёт, где и какого рода изменение вероятнее; что из него получится нового — не задаёт.

Положение разложено на пять звеньев. Первое — опыт и среда меняют химию организма — измерено у людей и животных. Второе — эта химия доходит до половых клеток — у мышей тоже измерено: питание и тренировки отца меняют малые РНК и метки сперматозоидов и сказываются на потомстве; у людей после тренировок изменения найдены в сперме (потомство не изучали); связь питания деда со смертностью внуков нашли не все проверки, и переносчик неизвестен. Третье — меняются ли число, состав и место изменений в наследственной записи. Измерено это главным образом для повреждающих воздействий. Половая линия (клетки, из которых развиваются яйцеклетки и сперматозоиды), по имеющимся данным, в целом хорошо защищена: у людей химиотерапия отца оставляет след лишь в отдельных семьях; у мышей облучение и большая доза бензо(а)пирена оставляли его регулярно. Больше всего различий в числе изменений между детьми объясняет возраст родителей. Четвёртое — ложатся ли изменения туда, где работал организм, — открыто: адресность не показана и не опровергнута. Пятое — что остаётся в линии, решают отбор и случай — общепринято.

Где данные допускают два прочтения, названы оба и назван факт, который позволил бы выбрать между ними. Разобраны также изменения признака, возникновение новшеств, изменения, вынужденные средой, и открытые вопросы — застой и вспышки в ископаемой летописи, роль поведения и микробов.

Работа не утверждает, что натренированная способность передаётся через изменение записи или дольше одного-двух поколений, и не утверждает, что изменения возникают в ответ на нужду там, где были бы полезны. Ни то ни другое в литературе не показано.

Ключевые слова: изменчивость, мутации, повреждение ДНК, эпигенетические метки, наследование приобретённого, половая линия, барьер Вейсмана, генетическая ассимиляция, канализация, порог развития, застой и вспышки, эффект Болдуина, построение ниши

Введение

Откуда вопрос. Мысль, что организм передаёт потомкам изменения, приобретённые при жизни, старше самой эволюционной биологии. Ламарк иллюстрировал её жирафом: тот тянется к листве, и у потомков шея удлиняется [1]. Наблюдений, которые проверяли бы эту историю именно на жирафе, нет, и ниже мы к ней не обращаемся. Дарвин в «Происхождении видов» принимал, что условия жизни действуют на половые клетки ещё до зачатия и этим вызывают изменчивость [2, гл. 1]; позднее, в теории пангенезиса, он допускал и наследование результатов упражнения органов [3].

Нынешнее объяснение. Принятая картина разводит три явления. Изменения наследственной записи возникают без расчёта на пользу. Что из возникшего останется, решают отбор и случай: варианты, носители которых чаще доживают до размножения и оставляют больше потомков, становятся в линии частыми, а судьбу изменений, почти не влияющих на пользу, решает случайный дрейф [4]. Изменения не направлены на пользу, но перекосы в их возникновении, по Штольцфусу, могут влиять на направление эволюции [5]. Передачу приобретённого признака через половые клетки эта картина отвергает со времён Вейсмана, который разделил клетки тела и клетки, из которых делаются потомки [6].

Почему вопрос открыт и сегодня. За последние двадцать лет найдено много такого, что в эту картину укладывается, но лишь после уточнений. Метки на ДНК и малые РНК передаются потомкам [7]; у бактерий и архей приобретённая устойчивость к вирусам вносится в наследственную запись [8]; у потомков мышей, получивших большую дозу облучения, и в отдельных семьях людей, где отец проходил химиотерапию, меняются число и состав изменений [9, 10]. Поэтому вопрос автора — может ли опыт организма через химию его тела и среда через свою химию и физические условия сказаться на изменениях у потомков — законный вопрос, на который литература отвечает по частям.

Что делает работа. Сначала разведены три уровня, которые обычно смешивают в одном слове «изменение»: изменение записи (последовательности ДНК), изменение признака (того, что видно у организма) и новшество (новая часть тела или новый способ жизни). Для изменения записи положение автора разложено на пять звеньев: (1) опыт и среда меняют химию организма; (2) эта химия доходит до половых клеток; (3) меняются ли в половых клетках метки и число, состав и место изменений; (4) ложатся ли такие изменения туда, где работал организм; (5) что из возникшего остаётся в линии. Для каждого звена отдельно сказано, что измерено, как измеренное читает нынешняя наука и что составляет наше рассуждение. Где данные допускают два прочтения, названы оба и назван факт, который позволил бы выбрать между ними. Затем положение сопоставлено со случаями, где изменение признака описано у особи, а у родственных форм похожее различие закреплено наследственно. Назначение работы — пройти по явлениям, на которые опирается исследовательская программа автора — BILM (Bioelectric Integrity of Living Matter — «Биоэлектрическая целостность живой материи»); её работы перечислены ниже, чтобы остальные её работы могли ссылаться на проверенное. Новых утверждений о природе в ней нет.

Работы программы цитируются так: [11] — что такое «я» (самость как биологическое напряжение: перепад ионов на замкнутой границе, который система оплачивает; ниже в тексте это понятие не используется); [12] — саморепликация как условие эволюции; [13] — от колонии к организму; [14] — возникновение живого; [15] — что такое жизнь (сводная работа программы). Настоящая работа — 2026b. Как точность копирования ограничивает длину наследственной записи и почему без наследования нет накопительного отбора, разобрано в [12]; здесь — откуда берутся сами изменения. Выходные данные и общие DOI — в списке литературы.

Как устроена работа. Раздел 1 договаривается о словах. Разделы 2–6 проходят по звеньям; шаблон мест разобран в разделе 4. Раздел 7 сопоставляет положение с описанными изменениями признаков. Раздел 8 разбирает новшества. Раздел 9 — изменения, вынужденные средой. Раздел 10 — вопросы, которые наука пока не решила. Раздел 11 — предшественники, раздел 12 — ограничения.

1. О словах: три уровня изменения

Слово «изменение» в разговоре об эволюции обозначает три разные вещи, и смешение их — главный источник путаницы. Мы разводим их и держим раздельно по всему тексту. Словом «запись» здесь везде называется наследственная запись — то, что копируется при воспроизводстве; у рассматриваемых здесь организмов это последовательность ДНК (у некоторых вирусов — РНК).

Уровень первый: изменение записи. Изменение последовательности ДНК: замена одной «буквы» (нуклеотида) другой, выпадение или вставка, удвоение участка, крупная перестройка. Это то, что пишется в наследственную запись и передаётся потомкам как запись. В генетике такие изменения называют мутациями. Возникают они как ошибки копирования при удвоении записи, как следы повреждений ДНК, которые не успели исправить, а также при перемещениях подвижных участков ДНК и при ошибочном обмене участками между копиями (рекомбинации); вклад повреждений, по нынешним данным, больше, чем считалось прежде [16].

Как изменение рождается на уровне молекул. Сама ДНК в воде химически неустойчива: в каждой клетке млекопитающего при температуре тела ежедневно идут порядка десяти тысяч и больше самопроизвольных повреждений — «буквы» отщепляются от цепи, теряют аминогруппы, окисляются активными формами кислорода; скорость этих реакций растёт с температурой [17].

Часть ошибок копирования связывают с тем, что «буква» ненадолго принимает редкую форму с иным положением протона (таутомер) или теряет протон (ионизованная форма) и тогда встаёт не в свою пару. Лёвдин предположил, что протон водородной связи между основаниями может переходить на соседнее основание туннелированием, то есть проходя сквозь энергетический барьер, а не перескакивая через его вершину [18]. Для пары гуанин–тимин (G·T) такие формы измерены методом ядерного магнитного резонанса, и их доли объяснили частоту ошибочного встраивания у нескольких ферментов копирования; вопрос о туннелировании эта работа не ставила [19]. (Буквы ДНК: A — аденин, C — цитозин, G — гуанин, T — тимин.) По расчётам последних лет, учитывающим влияние клеточной среды, вклад туннелирования в перенос протона в паре G·C на несколько порядков больше, чем перескока через барьер, а редкая форма живёт в паре очень недолго; равновесие между формами устанавливается быстро, расчётная доля редкой формы около 1,7·10⁻⁴ [20]; сохраниться она, по расчёту, может, когда нити расходятся перед копированием [21]. В ДНК этот путь прямо не измерен, и вклад его неизвестен: расчётная доля редкой формы намного выше наблюдаемой частоты изменений, и авторы объясняют разницу починкой [20]. Участвует ли туннелирование в возникновении изменений, могла бы помочь решить замена водорода дейтерием: туннелирование сильно зависит от массы, и, по расчёту тех же авторов, перенос замедлился бы во много раз; измерять его в ДНК они предлагают методом ядерного магнитного резонанса. Оговорка: обычный перескок через барьер при замене на дейтерий тоже замедляется, но слабее, поэтому показательно замедление заметно сильнее обычного, а не любое.

Выражение «ошибка копирования» — устоявшийся термин, и мы его сохраняем; «ошибка» здесь значит только отступление от копии, а не оценку пользы. Слово «случайно» в генетике значит «не направлено на пользу», а не «без причины и где угодно»: по месту изменения записи неслучайны, у них есть шаблон, и его задают устройство и упаковка ДНК, метки и химия повреждения (раздел 4).

Уровень второй: изменение признака. То, что видно у организма: длиннее шея, острее зубы, иная форма челюсти. Признак складывается из многих изменений записи и из развития организма, которое зависит и от условий жизни; это называют пластичностью развития, а набор признаков, которые одна запись даёт в разных условиях, — нормой реакции. Сюда же мы относим метки: химические пометки на ДНК и на белках, вокруг которых она намотана (метилирование — присоединение малой метильной группы к «букве» ДНК — цитозину, чаще всего в сочетании CG; пометки на белках-гистонах), а также малые молекулы РНК, которые меткой в строгом смысле не являются, но действуют сходно. Метки меняют не саму запись, а то, какие её участки читаются, то есть работу записи. Переход порога в развитии — когда плавное изменение условий даёт скачок признака — тоже относится к этому уровню; изменение записи может перевести развитие через порог, но сам переход порога — уже событие уровня признака.

Уровень третий: новшество. В биологии развития новшеством называют часть тела, у которой нет соответствия ни у предка, ни среди других частей того же организма: перо, крыло насекомых, глаз [22]. Новый способ жизни, возникший одним событием, как вселение одной клетки в другую, мы тоже относим к новшествам (раздел 8); выход на сушу — не одно новшество, а переход, собранный из многих.

Как уровни связаны. Изменения записи — исходный материал; признаки складываются из них и из развития. Как складываются новшества, читается двояко (раздел 8): по одному прочтению — из многих накопленных изменений, по другому — через появление новой программы развития части тела. Положение автора: опыт и среда запускают изменчивость и через неё ведут к изменению вида. Вопрос работы — где они входят на каждом уровне. Разделы 2–6 проходят по звеньям первого уровня (и меток уровня второго), раздел 7 — по описанным изменениям признаков, раздел 8 — по новшествам.

Опыт и среда. Опытом мы называем то, что организм делает и испытывает при жизни: нагрузку, пищу, голод, движение. Средой — то, в чём он живёт: её химический состав и физические условия (температура, ионизирующее облучение; ультрафиолет до половых клеток млекопитающих не доходит, у растений и одноклеточных — доходит). Работу учёных, поставленную для проверки, мы называем экспериментом, чтобы слово «опыт» всегда значило жизненный опыт организма.

Половая линия. Клетки, из которых развиваются яйцеклетки и сперматозоиды; в одном организме это ряд клеток от зародыша до зрелых половых клеток (не цепь потомков, которую в других работах программы называют линией). Мутагены — вещества и воздействия, повреждающие ДНК. Грей (Гр) — единица поглощённой дозы облучения: 1 Гр — один джоуль энергии излучения, поглощённый килограммом вещества.

Частота, состав, место. Для изменений записи различаются три величины. Частота — сколько их возникает за поколение. Состав — какого они рода. Место — где в записи они ложатся. Каждая может меняться независимо от других, и отсутствие сдвига частоты о составе ничего не говорит.

2. Звено первое: опыт и среда меняют химию организма

Что измерено. Нагрузка, голод и смена пищи меняют в теле уровень гормонов, состав продуктов обмена и окислительный стресс — избыток активных форм кислорода, повреждающих молекулы клетки; это описано в учебниках физиологии. В эксперименте на мышах ограничение питания увеличивало долю самцов с окислительными повреждениями ДНК сперматозоидов и снижало общее метилирование их ДНК [23].

Как переносится окислительная химия. Активные формы кислорода различаются по дальности действия. Самая реакционная из них, гидроксильный радикал, живёт ничтожно мало и повреждает молекулы лишь в пределах нескольких нанометров от места, где возник. Перекись водорода устойчивее и проходит через мембраны; саму ДНК она почти не повреждает, но рядом с ионами железа или меди, связанными с ДНК, даёт гидроксильный радикал прямо у неё (реакция Фентона); продукты окисления жиров живут дольше и могут действовать на расстоянии (это справочная химия активных форм кислорода; в обзоре [24] разобрано другое: альдегиды окисления жиров сами запускают выработку активных форм кислорода в митохондриях сперматозоида). Поэтому по телу переносятся в основном устойчивые вещества — гормоны, продукты обмена, сигналы воспаления, продукты окисления, — а самые опасные для ДНК формы возникают на месте, в том числе в семеннике. Сперматозоид к такому окислению особенно чувствителен: цитоплазмы с собственными антиоксидантами в нём мало, а мембрана богата жирами, которые легко окисляются [24]; с другой стороны, его ДНК плотно упакована, и эта упаковка, мы полагаем, защищает её от части повреждений.

Два знака нагрузки. Разовая тяжёлая нагрузка повышает окислительный стресс, а регулярная умеренная, по обзору, усиливает собственную антиоксидантную защиту [25]; поэтому на этом пути тренировка может и прибавлять повреждения, и убавлять их. Жара и облучение — физические условия среды — действуют на клетки и половую линию прямо (раздел 4).

Как это читают. Изменения этого рода считаются общими для организма: они затрагивают многие ткани сразу, а не ту, что работала.

Наше рассуждение. Это звено и есть то, что автор называет действием опыта через химию: нагрузка или голод ничего не пишут в наследственную запись сами, но меняют химию, в которой живут все клетки, включая половые. Звено измерено, и в нём нет ничего, что требовало бы новых допущений.

3. Звено второе: химия доходит до половых клеток

Возражение, с которого всё начинается. Потомство делается из половых клеток, а работают другие клетки. Поэтому принятая картина спрашивает: каким путём то, что случилось в мышце или в печени, доходит до клеток, из которых родятся потомки [6]? Барьер Вейсмана — это запрет на передачу изменений от клеток тела к половым клеткам; к химии организма он напрямую не относится. Для химии у млекопитающих есть свой барьер между кровью и семенными канальцами (гематотестикулярный): его образуют плотные контакты между опорными клетками семенника; он пропускает малые жирорастворимые вещества и те, для которых есть переносчики, но не все остальные; к тому же он закрывает созревающие половые клетки, но не стволовые (сперматогонии) — те лежат снаружи барьера, и их повреждение сказывается на всех будущих сперматозоидах. Измерен и прямой путь: созревая в придатке яичка, сперматозоид получает фрагменты транспортных РНК из пузырьков, которые выделяет стенка придатка, а при бедной белком пище отца их набор меняется (эксперименты на мышах) [26].

Что измерено: питание отца. У мышей низкобелковая диета отца меняла у потомства первого поколения работу генов обмена жиров в печени и метилирование ДНК в ней; различия в метилировании были умеренными (порядка 10–20 процентных пунктов на отдельных участках); в самой сперме метилирование ДНК заметно не изменилось, а путь через семенную жидкость авторы не исключили [27]. Ожирение отца на жирной диете меняло в семенниках работу сотен генов и малые РНК сперматозоидов, на четверть снижало общее метилирование ДНК половых клеток и передавало нарушения обмена двум поколениям потомков, во втором — неполно и слабее [28]. Малые РНК сперматозоидов, происходящие из транспортных РНК, при жирной диете менялись; введение фракции этих РНК из сперматозоидов отцов на жирной диете в нормальные оплодотворённые яйцеклетки воспроизводило нарушения обмена у потомства [29]. Это прямой эксперимент: переносчиком здесь служит не последовательность ДНК, а малые РНК. У недоедающих самцов потомство отличалось обменом веществ, и витамины с антиоксидантами, добавленные в пищу отца на всё время ограничения, это, по данным авторов, в основном предотвращали: нормализовались рост и ожирение потомства, однако у сыновей повышенные жиры крови сохранились [23].

Что измерено: нагрузка отца. У мышей тренировки отца отменяли у потомства вред, который давала отцовская жирная диета, и меняли несколько классов малых РНК спермы [30]. У людей шесть недель тренировок на выносливость меняли малые РНК и метилирование ДНК в сперме; участки изменённого метилирования, по данным авторов, чаще ожидаемого приходились на гены, связанные с работой нервной системы; потомство не изучали [31]. Ближе всего к вопросу работы эксперимент, показавший, что микроРНК спермы тренированных отцов передают мышам-потомкам первого поколения повышенную выносливость, а введение малых РНК спермы тренированных отцов в оплодотворённые яйцеклетки воспроизводит её [32]. Это результат одной группы; независимо, насколько нам известно, он ещё не воспроизведён. По этой работе тренировки и избыток белка PGC-1α в мышцах — регулятора, включающего гены выработки энергии, — перестраивают микроРНК спермы, а эти микроРНК в раннем зародыше подавляют белок NCoR1, противодействующий PGC-1α.

Что измерено: у человека. Самый известный случай — шведский приход Эверкаликс: если деду по отцу в детстве, до полового созревания, доставался избыток пищи, шансы внуков умереть от диабета были примерно вчетверо выше [33]. Выборка мала, о еде судят по сведениям об урожаях, сравнений много, переносчик неизвестен, и культурную передачу исключить нельзя. Проверка на шведской когорте Уппсалы, примерно в 40 раз большей, связь со смертностью внуков от диабета и сердечно-сосудистых болезней не воспроизвела; связь питания деда по отцу в детстве с общей смертностью внуков (но не внучек), в основном от рака, она нашла [34].

Что измерено: другие пути. У червя C. elegans голод вызывает малые РНК, которые передаются нескольким поколениям потомков [35]. У бактерий и архей устойчивость к вирусу, приобретённая при встрече с ним, вносится участком в наследственную запись и передаётся потомкам; по оценке авторов, это, по-видимому, подлинно ламарковский механизм наследования приобретённого [8].

Как это читают. Передача меток между поколениями у животных принимается, но с оговорками. Метилирование в половой линии мыши в основном стирается; стирание неполное, но избегает его, по-видимому, лишь крайне малая доля меток, приходящаяся на определённые участки [36]. Ещё одна волна стирания идёт в оплодотворённой яйцеклетке и раннем зародыше; малые РНК спермы действуют именно в этот момент, поэтому стирание метилирования их не отменяет, но в следующем поколении сами они должны возникнуть заново. Многие результаты этой области не воспроизведены независимо; убедительных случаев передачи меток через несколько поколений у человека мало [37, 38]. Переданное касается скорее настроек обмена, стресса и роста, чем способностей; у млекопитающих держится оно, как правило, одно-два поколения (у червя C. elegans — дольше).

Наше рассуждение. Звено второе у мышей, по-видимому, есть: химия организма доходит до половых клеток, и следы её измерены. Прямо это показано там, где малые РНК вводили в оплодотворённые яйцеклетки [29, 32]; в остальных работах нельзя исключить путь через семенную жидкость (как отметили Carone и соавторы) и через поведение матери. Слабое место в другом: измерены метки (уровень второй), а не изменения самой записи (уровень первый). Это переход к звену третьему.

4. Звено третье: метки и повреждения сказываются на изменениях записи

4.1. Что измерено

Что измерено: повреждения у родителей. Здесь данные есть, и они прямые. Крупнейшая работа такого рода — 21 879 семей с редкими наследственными болезнями. Среди детей найдено 12 гипермутированных, то есть с резко повышенным числом новых изменений: новых замен у них в 2–7 раз больше ожидаемого. В пяти семьях главной причиной, по оценке авторов, вероятно, была химиотерапия отца до зачатия (препараты платины и другие), и изменения несут опознаваемый след этих веществ; в двух — поломка генов починки ДНК у отца. У детей 27 отцов, у которых в медицинской карте отмечен рак (химиотерапия отмечена лишь у шести), в среднем значимого роста числа замен нет (группа мала, и отсутствие значимого роста в ней не доказывает, что небольшого роста нет), хотя гипермутированные дети у таких отцов встречались чаще (двое из 27). Авторы заключают, что половая линия в целом хорошо защищена от сильного роста числа изменений, а гипермутация редка и умеренна [10].

В сперме переживших рак химио- и радиотерапия не повысили уровень так называемых «эгоистичных» изменений в одной точке гена FGFR2 (рецептора фактора роста), клоны с которыми разрастаются в семеннике с возрастом (18 пациентов; у части получивших самое сильное лечение уровень оказался даже ниже ожидаемого); это узкая мера, а не число изменений по всей записи [39].

Бензо(а)пирен. У потомства самцов мыши, 28 дней получавших бензо(а)пирен (вещество табачного дыма и копоти) в большой дозе — 100 мг на кг веса в сутки через зонд в желудок, — всех новых замен стало примерно в 1,8 раза больше; у наиболее затронутых потомков около четверти замен совпадает с известным следом этого вещества, но выросли и замены, для него не характерные; участились и удвоения участков [40]. Результат зависел от того, на какой стадии половые клетки получили вещество. При зачатии через 42 дня после конца воздействия, когда его получили ещё делящиеся предшественники сперматозоидов, значимо выросло число новых изменений в половой линии — примерно вдвое. При зачатии через 3 дня, когда вещество получили клетки, уже закончившие деления (поздние стадии созревания и зрелые сперматозоиды), рост этих изменений значимым не был, но значимо выросло число изменений, возникших в раннем зародыше. Сам бензо(а)пирен ДНК не повреждает: в реакционноспособную форму (диолэпоксид) его переводят ферменты самого организма, и уже она присоединяется к гуанину. Это измеренный пример того, как вещество среды действует через химию организма; доза намного выше бытовой, поэтому это пример механизма, а не оценка вклада в обычных условиях.

Облучение. Мышей-самцов облучали рентгеном остро, то есть за короткое время, в дозе 3 Гр; это более чем в тысячу раз больше годового природного фона (несколько тысячных грея, набираемых растянуто за год). У потомков, зачатых вскоре после облучения, число одиночных замен не выросло, но выпадений и вставок стало примерно в 2,4 раза больше, а скоплений из нескольких замен рядом — примерно в 9 раз; изменений числа копий участков стало примерно в 6,7 раза больше (на грани статистической значимости). У зачатых через 8 недель, когда облучённые клетки ещё не вступили в мейоз — деление, дающее половые клетки, — изменений числа копий стало примерно в 8,4 раза больше, и этот рост значим; замены, выпадения и вставки на этой стадии не считали — прочтение всего генома делали только для зачатых вскоре после облучения [9]. Рост скоплений замен согласуется с физикой облучения: оно повреждает ДНК в основном через радикалы, образующиеся из воды, повреждения ложатся гнёздами по соседству и нередко рвут обе нити, а такие гнёзда и разрывы чинятся хуже одиночных. Для человека дозу, удваивающую число наследственных изменений при слабом облучении, растянутом по времени, оценивают примерно в 1 Гр (расчётное значение 0,82 ± 0,29 Гр); частоту самопроизвольных изменений при этом берут по человеку, а частоту изменений, вызванных облучением, — по мыши [41]. Для острой дозы, как в опыте на мышах выше, эта оценка напрямую не переносится.

След облучения у потомков читается двояко. По первому прочтению, это прямой след повреждений, полученных облучёнными половыми клетками. По второму, облучение оставляет в линии неустойчивость, которая продолжает порождать изменения и после воздействия. Позволило бы выбрать между ними то, лежат ли добавочные изменения только на отцовской копии записи и только у первого поколения потомков или возникают заново и во втором.

Жара у растений. У растения Arabidopsis, выращиваемого при 29 °C вместо 23 °C, выросло число изменений, особенно коротких выпадений и вставок; состав замен значимо не сдвинулся, изменения ложились в основном вне генов, метилирование не изучалось [42]. В другой работе на том же растении в жаре изменились и число, и состав изменений, а в их местах чаще находили метилирование [43]. После жары у растения просыпались подвижные участки ДНК (те, что сами перемещаются по записи), но новые их вставки у потомков появлялись только у растений с нарушенным путём малых РНК, защищающим от них; у обычных — нет [44].

Состояние матери. У дрозофилы самцам повреждали сперму алкилирующим веществом (метилметансульфонатом) и спаривали их с самками, выращенными на бедной или на обычной пище. Самки на бедной пище передавали потомкам примерно на 30 % больше летальных изменений (в двух экспериментах — на 28 и 31 %); авторы объясняют это тем, что ослабленная самка хуже чинит уже повреждённую ДНК сперматозоида после оплодотворения [45]. Бедная пища здесь не создавала повреждений сама, а ослабляла их починку. Это согласуется с тем, что зрелый сперматозоид почти не чинит свою ДНК: у него есть лишь первый фермент починки окисленного гуанина, а завершает починку яйцеклетка [46, 24]. У мышей нагрев семенника давал разрывы ДНК в половых клетках и нарушал развитие зародышей [47]; изменения записи у потомков после нагрева, насколько нам известно, не считали.

Возраст родителей. Больше всего в популяции на число изменений влияет возраст родителей (у отдельных детей химиотерапия отца давала больше): с каждым годом возраста отца у ребёнка прибавляется примерно одно-два новых изменения; с возрастом матери, по исландским данным, их тоже становится больше (но медленнее) и меняется их состав [48, 49]. Это читается двояко. По первому прочтению, главное — «часы делений»: стволовые клетки семенника делятся всю жизнь, и при каждом делении копирование записи даёт ошибки. По второму, заметная часть изменений — повреждения, накопленные просто за прожитое время; на это указывает рост числа изменений и с возрастом матери, хотя её яйцеклетки перестают копировать ДНК ещё до её рождения [49, 16]. Зависит ли от условий жизни, насколько быстро число изменений растёт с возрастом, не измерено. Второе прочтение подкрепила бы находка, что у людей в разных условиях жизни при одинаковой скорости делений число изменений растёт с возрастом с разной скоростью; первое — одинаковый наклон при разных условиях.

Есть и третий слой: некоторые изменения дают клетке-предшественнику преимущество в делении, её потомки разрастаются в семеннике, и с возрастом отца такие изменения у детей встречаются заметно чаще («эгоистичный» отбор в семеннике) [50].

Что измерено: отрицательные случаи. Самое большое исследование курения родителей (около десяти тысяч троек «родители — ребёнок») показало, что курение, по данным медицинских карт, связано с ростом числа новых изменений у детей примерно на 2 % (при обычных 60–70 новых изменениях на ребёнка) — меньше одного лишнего изменения на курящего родителя; связь есть у обоих родителей, у матери не меньше; состав изменений при этом не сдвинулся, и следа, характерного для табачного дыма, нет; причинность авторы не утверждают [51]. Мы полагаем, что это следует учитывать: распространённое химическое воздействие сказывается на записи половой линии слабо, а состав изменений меняется не от всякого воздействия.

4.2. Шаблон мест

Шаблон задаёт, где и какого рода изменение вероятнее; что из него получится нового, он не задаёт — это решают развитие и отбор. Ниже — из чего он складывается.

Что измерено: метки и место изменений. Цитозин (C) самопроизвольно теряет аминогруппу; неметилированный при этом даёт урацил, которого в ДНК обычно нет и который починка легко опознаёт, а метилированный даёт тимин (T) — обычную «букву», которую починка опознаёт хуже. Сама реакция у метилированного цитозина идёт лишь примерно вдвое быстрее [52]; главное различие — в починке. Поэтому на метилированных участках замены C на T заметно чаще [17].

Метилирование меняет и то, куда ложатся повреждения от веществ среды: в гене p53 реакционноспособная форма бензо(а)пирена присоединяется преимущественно к тем местам, где в опухолях лёгкого чаще всего находят изменения [53], и это предпочтение задаёт метилирование цитозина, стоящего рядом с этим гуанином в сочетании CG [54].

Метки работают и в сторону защиты: в клетках человека метка на гистоне, которую ставят на читаемых генах (H3K36me3), привлекает белок починки ошибок спаривания [55], а по геномам опухолей человека неравномерная работа этой починки, по-видимому, главная причина того, что одни участки записи накапливают изменения быстрее других [56]; в половой линии мужчин гены, читаемые при созревании сперматозоидов, несут на читаемой нити меньше изменений, и авторы связывают это с починкой, сопряжённой с чтением [57].

Клетка умеет и направлять изменения: в клетках иммунной системы фермент AID (активационно-индуцируемая цитидиндезаминаза) направленно снимает аминогруппу с цитозина в генах антител — тот же химический шаг, что и самопроизвольный (выше), но выполняемый ферментом [58]; это клетки тела, а не половая линия.

Шаблон мест. Частота изменений по наследственной записи, таким образом, неравномерна и связана с тем, как упакована ДНК, где стоят метки и как работает починка. Утверждение, что у растения Arabidopsis эта неравномерность выгодна, то есть что изменения реже там, где они вредны [59], оспорено: критики указали на возможные погрешности в данных и истолковании [60]; авторы ответили и позицию сохранили [61]. Решила бы спор независимая проверка на новых линиях.

Два исхода по шаблону. По шаблону мест возникают изменения записи двух родов. Первый — малое изменение: замена «буквы», короткое выпадение или вставка. Второй — резкий скачок, крупная перестройка сразу: удвоение гена или участка, вставка подвижного участка ДНК. Подвижные участки оживают при ослабленной защите: при нарушении белка Hsp90 у дрозофилы [62], у растения после жары — новые вставки у потомков появляются только при нарушенном пути малых РНК [44]. Такой скачок может перевести развитие через порог — это уже уровень признака (разделы 1 и 8).

4.3. Как измеренное читают

Число, состав и место изменений в половой линии могут нести след воздействия, которому подвергся родитель; измерено это главным образом для повреждающих воздействий, и измеренное, насколько известно, объясняется химией повреждения и починки; рост с возрастом родителей объясняют и ошибками копирования, и накоплением повреждений (выше). Направленности — изменений туда, где они полезны, — в половой линии ни в одном случае не найдено.

Спор об «адаптивных мутациях». С этого вопроса область и началась: Кэрнс с соавторами допустили, что голодающая бактерия может выбирать, какие изменения в ней возникнут [63]. Его наблюдения читают двояко. По одному прочтению, голод и другие стрессы включают неточные ферменты копирования, и изменений становится больше — в части клеток и преимущественно возле разрывов ДНК, но без направленности на пользу [64]. По другому, в немногих клетках, где отбираемый ген уже был слегка работоспособен, он умножается в числе копий; клетки начинают расти, а копий-мишеней становится больше, и поэтому нужное изменение возникает чаще без всякого стрессового усиления [65, 66]. Позволило бы выбрать между ними то, возникают ли нужные изменения в клетках, которые не растут и не несут умноженных копий отбираемого гена. Предлагалось и квантовое объяснение выбора [67]; оно осталось гипотезой без экспериментальной опоры (расчёты туннелирования в паре G·C, раздел 1, выполнены с участием одного из авторов этой гипотезы, Дж. Аль-Халили, но вопроса о выборе они не касаются).

Почему половая линия так защищена. Частота изменений за поколение — сама наследственное свойство: её задают гены копирования и починки. Большинство изменений, сказывающихся на пользе, вредны [68], и отбор снижает частоту, но лишь до предела, ниже которого выигрыш слишком мал, чтобы пересилить случайный дрейф; поэтому у видов с малой численностью, таких как млекопитающие, изменений на одну «букву» записи за поколение больше, чем у бактерий с огромными популяциями (гипотеза дрейфового барьера) [69, 70, 71]. Частота меняется и наследственно: в многолетнем эксперименте Ленски у кишечной палочки к 10 000 поколений в трёх популяциях из двенадцати распространились линии с частотой изменений в 10–100 раз выше обычной [72], к 50 000 поколений — в шести [73], а позже в одной из них частота частично снизилась [74]. Перекосы в возникновении изменений сказываются и на том, какие приспособительные замены закрепляются [75].

Исходя из этого, мы считаем, что путь, прибавляющий изменений в ответ на опыт, несёт в основном вред; количественно в этой работе это не разобрано. Есть и второе прочтение: по моделям, у бесполых организмов отбор может поддерживать рост числа изменений именно при стрессе, потому что плохо приспособленной особи терять почти нечего [76]. Выбрать между прочтениями позволило бы измерение из двух частей: сосредоточен ли рост числа изменений у особей в плохом состоянии и ускоряет ли он приспособление линии. Первую часть частично дают работы на дрозофиле: самки в плохом состоянии хуже чинят повреждённую ДНК сперматозоида (выше) [45], а у мух с худшим набором генов новых изменений больше [77]. Вторая часть — ускоряет ли такой рост приспособление линии в природе — не измерена.

4.4. Две ветви

Наше рассуждение. Именно это звено отвечает на вопрос, служат ли изменения записи следом опыта и среды. Для повреждающих воздействий, для жары у растений и для бедной пищи у дрозофилы оно измерено. Для питания, голода и нагрузки у млекопитающих вопрос целиком, насколько нам известно, не ставился. Первая из ветвей, описанных ниже, складывается из двух частей, и каждая измерена отдельно: голод отца увеличивает окислительные повреждения ДНК сперматозоидов [23], а у мышей без трёх ферментов защиты от главного окислительного повреждения ДНК (8-оксогуанина) новых изменений у потомков примерно в 18 раз больше, и почти все они — замены G на T (пара G·C переходит в T·A), след именно этого повреждения: окисленный гуанин при копировании нередко спаривается с аденином вместо цитозина [78]. Здесь поэтому две ветви.

• Ветвь первая: опыт сказывается на изменениях тогда, когда создаёт в организме повреждающую химию, например окислительный стресс; тогда «опыт» и «химия» — одно, и звено третье уже измерено.
• Ветвь вторая: опыт сказывается на изменениях через метки, без повреждения. Метка работает здесь в двух ролях. Первая роль — переносчик: метка сама передаётся и меняет работу генов (раздел 3). Вторая роль — карта уязвимостей: метка задаёт, где обычное самопроизвольное повреждение станет изменением записи. Вторая роль измерена: на помеченных «буквах» C продукт разрушения похож на обычную «букву», починка его хуже замечает, и замены C на T там заметно чаще (выше). Среди изменений, вызывающих наследственные болезни человека, 35 % пришлись на такие места — примерно в 42 раза чаще, чем при равномерном распределении [79]; в клетках тела этот след с возрастом копится равномерно, как часы, но с разной скоростью в разных тканях [80, 81]. Не измерено другое — что метки, оставленные опытом в половых клетках, сдвигают эту карту.

Ветвь вторую опровергла бы работа, где воздействие без повреждения ДНК при подтверждённом сдвиге химии половых клеток не сдвинуло ни состава, ни места изменений у потомков. Ветвь первую опровергла бы работа, где подтверждённый рост окислительных повреждений ДНК сперматозоидов не дал у потомков ни роста числа изменений, ни следа окисления. Ветвь первая проверяема по следу, но одной доли замен G на T для этого мало: такие замены оставляют и окисление, и бензо(а)пирен. Различают их по соседним «буквам» вокруг замены и по тому, на какой нити она чаще ложится [81]. Для такого разбора нужны сотни замен, а у одного потомка новых замен десятки, поэтому сравнивать придётся по объединённым данным многих потомков. Ветви не исключают друг друга: метка может менять место, где обычное самопроизвольное повреждение (потеря аминогруппы у метилированного цитозина) становится изменением; признаком такого смешанного пути был бы сдвиг места изменений вслед за сдвигом метилирования с перевесом замен C на T.

Открытый вопрос: направляет ли опыт шаблон. Не показано, что опыт сам ставит метки-мишени у тех генов, изменение которых было бы ему полезно. Эксперимента, где нагрузка на определённый орган родителя меняла бы метки или изменения записи именно в генах этого органа у потомков, мы не нашли (раздел 5). Решающим был бы эксперимент, где после воздействия на один орган сдвиг меток и места изменений у потомков проверен по всей записи: если он ляжет преимущественно на гены этого органа, опыт направляет шаблон; если без связи с органом — нет.

Эти проверки выполнимы на «линиях накопления мутаций»: так называют линии, которые много поколений держат без отбора, чтобы изменения записи накапливались. Предшественник второй ветви есть: «изменение, облегчённое меткой» описано как цепочка «среда → метка → изменение» [82]. Эта работа — гипотеза с обзором и простой моделью; в ней разобран эксперимент на водоросли Chlamydomonas (около 200 поколений), где различия в метилировании большей частью не были связаны с соседними изменениями записи [83]; по оценке авторов обзора, он цепочку не подтвердил, но и не опроверг: поколений и повторов мало.

5. Звено четвёртое: адресно или нет

Если опыт сказывается на изменениях, остаётся вопрос: ложатся ли они туда, где работал организм. Данные допускают два прочтения, и выбрать между ними сейчас нельзя.

Вариант А: адресно. Нагрузка на орган меняет именно то, что связано с этим органом: тренировка мышц сказывается на выносливости потомков. Ближайший к этому измеренный случай — передача выносливости через микроРНК спермы [32]. Но передаётся здесь метка, то есть изменение работы записи (уровень второй), а не изменение самой записи, и держится оно, насколько показано, в первом поколении.

Вариант Б: без адреса. Опыт меняет химию всего организма, и изменения возникают по всей записи без связи с работавшим органом; что из них останется, решают отбор и дрейф. Это прочтение согласуется со всеми измеренными случаями звена третьего, но эти случаи не ставились для проверки адресности, поэтому согласие слабое. Частичный довод против адресности на уровне генов: у людей после тренировок на выносливость изменения метилирования в сперме, по данным авторов, тяготели к генам нервной системы [31]; довод частичный, потому что измерена сперма, а не потомство. Мишень у Инь и соавторов — NCoR1, общий регулятор обмена в зародыше, а не ген мышцы.

Что позволило бы выбрать. Вариант А опровергла бы работа, где при нагрузке на один орган метки или изменения у потомков ложатся без связи с этим органом. Вариант Б опроверг бы устойчивый, воспроизведённый сдвиг меток или изменений у потомков именно в генах нагруженного органа. Такой работы мы не нашли. Ближайший случай уже назван выше [32] (тренировка отца — выносливость потомков): он идёт через метки, а не через изменения записи.

Наше рассуждение. Даже вариант Б не делает опыт безразличным: он может менять и частоту, и состав изменений, а поведение (звено пятое) влияет на то, какие из них окажутся полезны.

6. Звено пятое: что остаётся в линии

Что измерено: возникновение без нужды. Два классических эксперимента показывают, что устойчивость бактерий к вирусу или антибиотику возникает до встречи с ним. В эксперименте с отпечатком колоний клетки, никогда не встречавшие вирус бактерий (фаг T1) или стрептомицин, брали с первой чашки точно с тех мест, где на копии выжили устойчивые, — и они уже были устойчивы [84]. В эксперименте о распределении число устойчивых в параллельных культурах различалось так, как различается при изменениях, возникших заранее и в случайный момент, а не при выработке их в ответ на встречу [85].

Что эти эксперименты закрывают и чего нет. Они закрывают утверждение, что нужда сама создаёт нужный вариант. Они не отвечают на вопрос, почему изменение возникло именно в этой клетке, и не касаются того, может ли опыт предков менять состав изменений. Иначе говоря, они совместимы с вариантом Б; вариант А, касающийся меток у многоклеточных, они не проверяют.

Как это читают: отбор и дрейф. Что из возникшего останется, решают отбор и случайный дрейф; предвидения нет ни у того, ни у другого. Судьбу изменений, почти не влияющих на пользу, решает в основном дрейф [4]; даже полезное новое изменение чаще теряется случайно: вероятность его закрепления в большой популяции при обычном разбросе числа потомков лишь примерно вдвое больше его выигрыша в пользе (при выигрыше в 1 % закрепляется около 2 % таких изменений) [86]. Источник изменений не осведомлён о пользе; накопление полезных изменений не случайно, потому что каждое поколение проходит через отбор.

Как это читают: поведение и среда. Поведение организма меняет не наследственную запись, а то, по каким свойствам идёт отбор. Если новое поведение или выученный навык позволяет выжить в новых условиях, отбор затем благоприятствует наследственным вариантам, которые дают тот же результат легче; это эффект Болдуина [87]; ту же мысль одновременно высказали Ллойд Морган и Осборн, а название дал Симпсон [88]. Его роль в природе оспаривается. Организмы, кроме того, меняют среду, в которой живут, и тем меняют отбор, действующий на их потомков: норы, плотины, почву [89]. Само явление признано; насколько оно меняет теорию, спорят [90, 91]. Оба механизма согласуются с положением автора: опыт влияет на то, какие изменения окажутся полезными. Вместе с отбором они образуют петлю: поведение меняет среду, среда меняет отбор, отбор меняет запись потомков, а запись — поведение; мы полагаем, что петля идёт на разных временах — жизнь особи, поколения, геологические сроки.

Генетическая ассимиляция. Есть и путь, где признак, сначала появлявшийся только под воздействием, после отбора появляется без него. По принятому прочтению, признак, вызванный при жизни, становится наследственным через отбор изменений, которые уже были в популяции, а не через запись опыта [92, 93]. Шире — генетическая аккомодация: отбор меняет саму настройку отклика, не обязательно отменяя его [93]. Для проверки пути «сначала пластичность, потом запись» предложены четыре критерия [94].

Сам Уоддингтон читал это через порог: признак появляется, когда сумма многих мелких наследственных вкладов и воздействия переходит порог; отбор накапливает такие вклады, и порог переходится уже без воздействия. Устойчивость развития к мелким различиям записи и условий он назвал канализацией [95]; близкую мысль независимо развил И. И. Шмальгаузен в теории стабилизирующего отбора [96]. При ослаблении белка теплового удара Hsp90 у дрозофилы проявлялись наследственные различия, и после нескольких поколений отбора признаки появлялись и без ослабления Hsp90; какие признаки проявлялись, зависело от линии мух, то есть от различий, уже бывших в ней [97]. Канализация и так называемые эволюционные «конденсаторы» вроде Hsp90 (название из литературы: белок, как конденсатор заряд, копит скрытые различия и открывает их при перегрузке), по-видимому, скрывают накопленные различия, а сильный стресс может их открыть [98, 99].

Есть и второе прочтение. При повторении процедуры Уоддингтона закреплённые признаки оказались вызваны новыми изменениями записи, которых у исходных мух не было, — выпадениями участков ДНК или вставками подвижных участков, а тепловой удар усиливал работу подвижных участков [100]. Тот же белок Hsp90 сдерживает подвижные участки в половой линии дрозофилы; при его нарушении они оживают и дают новые изменения записи [62]. Значит, часть изменчивости, открывавшейся у Резерфорда и Линдквист, могла быть и новой; их результат совместим с обоими прочтениями. В каждом эксперименте первое прочтение опровергла бы находка, что изменение, дающее признак, отсутствовало у исходных мух; второе — нахождение этого изменения у исходных мух до воздействия. Оба пути могут действовать и вместе; тогда вопрос в том, какая доля закрепления приходится на каждый. Второе прочтение — пример того, как физическое условие среды (жара) через белки клетки (Hsp90 и защиту от подвижных участков) даёт изменения записи.

7. Проверочные случаи

Ниже положение сопоставлено со вторым уровнем — изменениями признака: со случаями, где изменение, полученное при жизни, описано у особи, а у родственных форм похожее различие закреплено наследственно.

Челюсти от жёсткой пищи. У рыбы-цихлиды Cichlasoma managuense форма головы и челюстей значимо различалась у молоди, выращенной на двух разных кормах (после перевода на общий корм различия почти исчезли) [101]; у другого вида цихлид (Astatoreochromis alluaudi) от твёрдости корма менялись глоточные челюсти и зубы, а в челюстной ткани — работа почти двухсот генов [102]; у родственных видов похожие различия закреплены наследственно. Звено первое здесь измерено (нагрузка меняет кость и работу генов в ней); звенья второе–четвёртое не изучены; путь через отбор и генетическую аккомодацию — принятое прочтение.

Длина ног от толщины веток. У ящериц-анолисов, выращенных на широких поверхностях, задние ноги к концу эксперимента оказались относительно длиннее, чем у выращенных на узких: длина ног — пластичный признак, и пластичность даёт форму, подходящую к среде; но размах этой пластичности мал по сравнению с разнообразием ног у разных видов анолисов [103]. На островах, куда ящериц переселили, ноги за немногие поколения изменились в ту сторону, которой ждали по растительности [104; обзор — 105]. Наследственная ли часть изменения на островах и какая — вопрос, который авторы, насколько нам известно, обсуждают сами.

Плавники на суше. Рыба многопёр, выращенная на суше, меняет кости плечевого пояса и походку [106]. Многопёр не предок четвероногих; по мнению авторов, это пример того, как опыт при жизни может менять организм в сторону, сходную с ископаемыми переходными формами.

Признак после теплового удара. У дрозофилы тепловой удар вызывал изменение жилкования крыла (пропадала поперечная жилка); после ряда поколений искусственного отбора в лаборатории мух, давших этот ответ, признак стал появляться и без удара [92]. Это классический эксперимент генетической ассимиляции; два его прочтения разобраны в разделе 6.

Крылья. Одна из гипотез происхождения полёта идёт через промежуточную пользу: птенцы некоторых птиц, ещё не умея летать, взбегают по крутым склонам, помогая себе взмахами недоразвитых крыльев [107]. Гипотеза оспорена: по расчётам, у большинства пернатых динозавров крылья были слишком малы для такого бега [108]. Случай показывает пользу поведения (звено пятое), а не изменение при жизни.

Совпадает ли направление. У цихлид и анолисов изменение при жизни совпадает по направлению с закреплённым у родственных видов; по сводке 34 работ с пересадкой растений между местообитаниями пластичный ответ, как правило, совпадает по направлению с различием между местными формами [109], но известны и обратные случаи — у гуппи большинство изменений работы генов при жизни эволюция затем развернула в обратную сторону [110]. Принятое прочтение совпадений — через отбор и генетическую аккомодацию. Положение автора добавляет вопрос, который ни в одном из случаев не поставлен: меняет ли тот же опыт состав или место изменений записи у потомков (звенья 3–4), то есть входит ли опыт и на первом уровне.

8. Новшество: как появляется то, чего не было

Новая часть тела или новый способ жизни — третий уровень. Как он складывается, читается двояко. По одному прочтению, новшество складывается из многих накопленных изменений с промежуточной пользой [111]. По другому, ключевой шаг — появление новой программы развития части тела, которая делает её отдельной единицей [112]. По общепринятым данным, участвуют несколько процессов.

Перепрофилирование уже имеющегося. Строение, возникшее для одной работы, берёт на себя другую. Для этого предложено слово «экзаптация» [113]. Перья, по ископаемым данным, появились у динозавров до полёта; первая их работа обсуждается — тепло, показ; Прам и Браш выводят их происхождение из устройства развития пера [114]. Крыло насекомых, по разным гипотезам, возникло из выроста спинной стенки тела, из выростов ножек или слиянием того и другого [115]; по экспериментам на ракообразных, обе ткани, по-видимому, восходят к сегментам ножки, вошедшим у предка в стенку тела [116]; вопрос обсуждается.

Удвоение генов и расхождение копий. Удвоенный ген освобождает одну копию от прежней работы, и она может приобрести иную [117, 118]. Чаще, однако, одна из копий теряется; Форс с соавторами предложили, что копии нередко сохраняются потому, что делят прежние обязанности между собой (субфункционализация) [119].

Сдвиги в регуляторах развития. Многие новшества связывают не с появлением новых генов, а с изменением того, где и когда работают старые: генов, задающих план тела (гены Hox), и участков, которые включают гены в нужной ткани (энхансеры). Одни и те же гены управляют развитием глаза, конечностей и других органов у очень разных животных [120, 121]. Пример механизма — здесь это утрата, а не новшество: в ряде пресноводных популяций колюшки таз с шипами редуцирован из-за выпадений участка, который включает работу гена Pitx1 в зачатке таза; такие выпадения возникали в разных популяциях независимо [122]. Насколько такие сдвиги важнее изменений самих белков, спорно [123].

Вселение одной клетки в другую (эндосимбиоз). Митохондрии и хлоропласты были свободноживущими бактериями, вошедшими в другую клетку; новшество здесь — целый новый способ жизни. Происхождение хлоропластов от вселившихся клеток предложил русский ботаник Мережковский [124]; Маргулис (в списке литературы — под фамилией Sagan) возродила мысль, включив в неё митохондрии, и подкрепила её данными [125]. По Лейну и Мартину, именно митохондрия, дающая клетке энергию на своих внутренних мембранах, сделала возможной сложную клетку с большим набором генов [126]. Линч и Маринов читают те же данные иначе: с поправкой на объём клетки сложные клетки, по их данным, энергетически не эффективнее бактерий, и энергетический выигрыш от митохондрии не был причиной перехода к сложной клетке (само появление митохондрии авторы при этом считают ключевым событием) [127]. Спор идёт о том, как считать энергию: на ген или на копию генома; у гигантских бактерий до десятков тысяч копий генома [128], и энергии на одну копию у них не больше, чем у обычных [126]. Решила бы спор крупная бактерия с одной копией генома и набором генов, как у сложной клетки, — или найденный предел, который это исключает.

Вселение клеток относят к крупным переходам в эволюции, при которых меняется сама единица, проходящая отбор: прежде самостоятельные единицы начинают размножаться только вместе — так появились клетка с ядром и многоклеточный организм [129]; многоклеточности посвящена отдельная работа программы [13], смене уровня репликации при таких переходах — [12].

Перенос генов между организмами. У бактерий целые наборы генов переходят от одних к другим и дают сразу новую способность [130]. У человека похожий результат давало скрещивание с древними людьми (интрогрессия, раздел 9); это не перенос генов между неродственными организмами, как у бактерий.

Порог в развитии. Плавное изменение одного условия развития может дать скачок признака: часть тела есть или её нет. Так бывает, когда при плавном изменении условия у развития возникает или пропадает устойчивое состояние (в теории динамических систем это называют бифуркацией). У амфибий уменьшение числа клеток зачатка конечности с помощью колхицина приводило к выпадению пальцев в том же порядке, в каком пальцы утрачивались в эволюции этих групп [131]; это тоже утрата, пример механизма. Различие между непрерывной изменчивостью и прерывистой, которую даёт порог развития, разобрано в [132]. Если новшество проходит через такой порог, опыт и среда, меняющие условия развития, могут подводить особь к порогу ещё при жизни; для новшеств это не измерено.

Накопление малых шагов с промежуточной пользой. Сложный орган складывается из многих шагов, и каждый шаг должен быть полезен сам. Расчёт для глаза показал, что от светочувствительного пятна до глаза с хрусталиком можно дойти цепью малых улучшений за время, геологически короткое [111]. В литературе разбирается и эволюция самой способности давать годные варианты (эволюционируемости): от устройства генома и развития зависит, насколько изменения записи дают жизнеспособные признаки, и само это устройство, по-видимому, тоже может эволюционировать; приспособительна ли такая эволюция, остаётся предметом спора [133, 134]. С шаблоном мест эволюционируемость связана прямо: перекосы в возникновении изменений сказываются на том, какие приспособительные замены закрепляются (раздел 4). Для крыла одна из гипотез опирается на промежуточную пользу: недоразвитое крыло птенца помогает взбегать по склону (раздел 7).

Где здесь опыт. Что измерено: поведение меняет то, какие шаги оказываются полезны. Что принято: новшество собирается из изменений записи, отобранных по пользе, и поведение — один из факторов направления отбора (звено пятое). Наше рассуждение: если опыт и среда входят и на первом уровне (звенья 3–4), они могут влиять ещё и на то, какие изменения записи предлагаются отбору; для новшеств это не измерено ни в одном случае.

9. Изменения, вынужденные средой

Автор различает изменения, вызванные поведением организма, и изменения, вынужденные сменой среды, и полагает, что организм, у которого есть всё нужное, не эволюционирует (слова «не эволюционирует» относятся к признакам, а не к записи; см. ниже «Когда всего хватает»). Литература даёт этим категориям свои имена.

Смена среды. Когда меняется среда, меняется то, по чему идёт отбор; это направленный отбор. У тибетцев приспособление к высокогорью связано с вариантом гена, полученным через скрещивание с древними людьми, денисовцами, а отбор сделал его частым [135]. У морских кочевников баджао, подолгу ныряющих, селезёнка крупнее, чем у их соседей, и с этим связаны генетические различия; работа сравнительная, и наследуемость самого признака в ней не измерена [136].

Химия и физические условия среды. Среда действует на изменения прямо, когда содержит повреждающие вещества или когда меняются её физические условия — жара, облучение (звено третье). В литературе измерены главным образом именно повреждающие вещества и физические условия, а не повседневный опыт. Соотношение двух путей — через опыт организма и через изменение химического состава самой среды — литература не проверяла; к тому же вещество среды часто действует уже через химию организма, как бензо(а)пирен (раздел 4).

На уровне видов скорость молекулярной эволюции, по одной оценке, растёт с температурой тела и интенсивностью обмена [137]. Проверка на более чем 300 видах животных связи скорости с обменом не нашла [138]; роль времени поколения эта работа прямо не проверяла. У беспозвоночных (143 вида) более частая смена поколений связана с более высокой скоростью молекулярной эволюции [139]. Выбрать между обменом и временем поколения позволило бы сравнение видов, у которых одно из двух одинаково, а другое различается.

В масштабе истории Земли крупнейшие смены химии и физических условий среды — накопление кислорода в атмосфере, глобальные оледенения [140], массовые вымирания [141] — относят к главным событиям в истории жизни; кислород при этом накопили сами организмы — цианобактерии, выделяющие его при фотосинтезе [142]. По принятому прочтению такие смены действуют прежде всего через отбор.

Когда всего хватает. Если среда постоянна и организм хорошо к ней приспособлен, отбор отсеивает отклонения от сложившегося строения; это стабилизирующий отбор, и им объясняют медленно меняющиеся линии. Признаки при этом почти не меняются, но запись меняется и дальше: строго нейтральные изменения, не влияющие на строение, закрепляются случайно, и скорость их закрепления равна скорости их возникновения [4]; для почти нейтральных она зависит ещё и от численности популяции. Слова «не эволюционирует» относятся к признакам, а не к записи. Крайний описанный случай — цианобактерии: докембрийские ископаемые по строению близки к ныне живущим родам и видам, и Шопф описывает их эволюцию как исключительно медленную, связывая это с широкой выносливостью к условиям среды [143]; сходство это только в строении, запись ископаемые не показывают. При этом цианобактерии пережили крупнейшие смены среды — накопление кислорода и оледенения. Здесь два прочтения: либо строение микробов — плохая мерка их изменений, и меняются у них запись и химия, либо широкая выносливость позволяла пережить смены без изменений. Первое подкрепляет реконструкция древних геномов: после всплеска появления новых семейств генов в архейском эоне доля новых генов, работающих с кислородом, росла, что согласуется с накоплением кислорода [144]; второе подкрепил бы неизменный набор генов цианобактерий при сменах среды.

Постоянная среда в эксперименте. В эксперименте Ленски среда постоянна десятки тысяч поколений, а приспособленность кишечной палочки растёт, замедляясь, без видимого предела [145]. Читается это двояко: либо постоянство среды само по себе приспособление не останавливает (выигрыш от каждого следующего шага убывает, но не обращается в нуль [145]), либо бактерии там не «имеют всё нужное» — пищи (глюкозы) им каждый день не хватает, и тогда это согласуется с положением автора; но это толкование введено после результата, и чтобы положение можно было проверить, критерий «всё нужное» (например, избыток пищи и отсутствие конкуренции) нужно задавать до эксперимента. Второе прочтение опровергла бы находка продолжающегося приспособления в постоянной среде без нехватки пищи. Кроме того, «всё нужное» понятие относительное: живое окружение — соседи, паразиты — меняется и при постоянном климате, и постоянство климата ещё не означает постоянства среды для особи [146].

10. Что наука пока не объясняет и как на это смотрит цепочка

Три вопроса эволюционной биологии остаются открытыми, и каждый касается положения автора. Ниже для каждого — что известно, что не решено и как на это смотрит положение автора — цепочка «опыт и среда → химия организма → изменения», пять звеньев которой разобраны выше.

Застой и вспышки: что наблюдают. По ископаемой летописи многие виды долго почти не меняются, а затем сменяются быстро; это наблюдение лежит в основе представления о прерывистом равновесии [147]. По сводке многих ископаемых линий направленное изменение встречается редко, чаще — застой или случайное блуждание [148]; на коротких сроках признаки колеблются в узких пределах, а заметные сдвиги накапливаются за сроки порядка миллиона лет [149].

Застой: объяснения. Среди предложенных объяснений застоя — следование за средой обитания: когда привычная среда смещается, вид обычно переселяется вслед за ней, а не меняется. Авторы обзора считают, что ни нехватка наследственной изменчивости, ни ограничения развития застоя сами по себе, по-видимому, не объясняют, и главную роль отводят тому, что вид состоит из многих местных популяций в разных условиях; вспышки возникновения видов, по их словам, могут отражать смены фауны (гипотеза Врбы), но этот вопрос авторы оставляют открытым [150].

Вспышки: два прочтения. Крупные вспышки разнообразия часто следуют за массовыми вымираниями. По данным Яблонского, при массовом вымирании выживание определяют иные признаки, чем в обычное время, и потому вымирание меняет состав линий, от которых идёт дальнейшая эволюция [141]; близкое положение описано как экологическая возможность: вспышки разнообразия следуют за выходом линии в новую зону жизни [151, 152]. Прерывистая картина внутри одной линии может возникать и при обычном отборе и дрейфе: популяция долго держится у одного устойчивого состояния и быстро переходит к другому [153, 154]. В простых моделях взаимодействующих видов застой и вспышки возникают сами, без внешнего толчка: система сама приходит в состояние, где малое событие может вызвать цепь вымираний любого размера, «лавину» (самоорганизованная критичность) [155], но насколько эти модели описывают летопись, спорно.

Здесь поэтому два прочтения: вспышку запускает внешнее событие — или внутренняя динамика. Распределение размеров вымираний между ними не различает: такое же распределение дают и модели, где вымирания вызывает общее внешнее воздействие [156]. Различает совпадение по времени, но не всякое: в моделях внутренней динамики одна лавина тоже захватывает сразу многие виды, связанные между собой. Довод за внешний толчок — если вспышки в линиях, не связанных ни родством, ни питанием и средой обитания, устойчиво совпадают с независимо датированными событиями среды сверх случайного; совпадение вспышек только друг с другом между прочтениями не различает.

Застой и положение автора. Положение автора — организм, у которого есть всё нужное, не эволюционирует (по признакам), — по-видимому, близко к следованию за средой: пока образ жизни сохраняется, сохраняется и строение. Наше рассуждение: если цепочка верна, вспышка должна совпадать со сменой образа жизни, а не только со сменой климата; проверить это можно лишь там, где образ жизни читается по ископаемым остаткам.

Поведение и ниша. Принято, что организмы меняют свою среду — роют, строят, перерабатывают — и этим меняют отбор, действующий на них и на потомков; это называют построением ниши [89]. Высказано и более сильное положение — о поведенческом ускорении: новая привычка переводит популяцию в новый режим отбора, и анатомия после этого меняется быстрее; у птиц скорость анатомических изменений, по оценке авторов, связана с поведенческой гибкостью [157]. Мысль о поведении как ведущем звене эволюции, по общепринятому изложению, высказывал Майр [158]. Открыто, насколько велик этот вклад по сравнению со сменой среды. Для цепочки автора это вторая её половина: опыт действует не только через химию организма, но и через то, что поведение задаёт, какие изменения окажутся полезны.

Хозяин вместе с микробами. Предложено считать единицей отбора хозяина вместе с живущими на нём и в нём микробами (холобионт); микробов можно быстро приобрести из среды, и это даёт быстрый путь приспособления [159]. Это теория, и она спорна. Эксперимент, близкий к цепочке автора: мушки, выращенные на разной пище, предпочитали партнёров, выросших на той же пище; антибиотики снимали предпочтение, возвращение бактерии Lactobacillus plantarum возвращало его [160]. Повторить результат удалось не всем: в одной проверке частично — в одной линии, полученной близкородственным скрещиванием, но не в смешанной популяции [161], в другой — нет [162]. Если эффект подтвердится, получится путь «еда → микробы → выбор партнёра» — возможное начало обособления. Действует он через тех, кто живёт на организме и в нём, а не через запись самого хозяина; это третий, отдельный путь, по которому опыт и химия среды могут доходить до потомков.

11. Предшественники

Мысль о наследовании приобретённого старше Ламарка; Ламарк включил её в свою теорию [1]. Дарвин в «Происхождении видов» принимал, что условия жизни действуют на половые клетки и этим вызывают изменчивость [2], а в книге об изменчивости домашних животных и растений, в теории пангенезиса, допускал и наследование результатов упражнения [3]. Разделение клеток тела и половых клеток восходит к Вейсману [6]. Положение о том, что поведение и навык выбирают, по чему пойдёт отбор, высказал Болдуин [87]; путь от признака, вызванного средой, к наследственному описал Уоддингтон [95, 92], независимо — Шмальгаузен [96], а роль изменчивости, проявляющейся при жизни, в эволюции подробно разобрала Уэст-Эберхард [93]. Построение ниши разобрано в [89]; спор о расширенном эволюционном синтезе — в [90, 91]. Наследование помимо последовательности ДНК систематизировали Яблонка и Лэмб [7]; случаи, где приобретённое вносится в наследственную запись, разобрали Кунин и Вольф [8].

Ближе всех к положению автора — цепочка «среда → метка → изменение» [82] и мутагенез при стрессе у бактерий [64]. Разведение «возникновение изменений — отбор — скорость» изложено в [5]; о перепрофилировании — [113], об удвоении генов — [117], о вселении клеток — [124, 125]. Притязаний на первенство работа не выдвигает; найденные предшественники мы считаем опорой.

12. Ограничения

• Звено третье измерено главным образом для повреждающих воздействий и физических условий (жара, облучение); для питания, голода и нагрузки у млекопитающих вопрос целиком, насколько нам известно, не ставился.
• Передача меток у млекопитающих держится, как правило, одно-два поколения, и многие результаты не воспроизведены.
• Направленности изменений не найдено ни в одном измеренном случае; вариант А пока опирается на один случай, где передаётся метка, а не изменение записи.
• Дозы в экспериментах звена третьего (облучение, бензо(а)пирен, химиотерапия) намного выше бытовых; переносить их на повседневные условия без зависимости от дозы нельзя. Зависимость от дозы может быть нелинейной (пока починка справляется, число изменений может почти не расти), поэтому по большим дозам нельзя ни выводить эффект малых доз по прямой, ни отрицать его.
• Действие жары измерено у растений, температура тела которых следует за средой. У теплокровных температуру половых клеток держит сам организм; у человека и многих млекопитающих семенник держится примерно на 2–4 °C холоднее остального тела (у части видов, например у слонов, семенники лежат внутри тела), и его нагрев даёт разрывы ДНК в половых клетках (раздел 4). Изменения записи у потомков после такого нагрева, насколько нам известно, не считали, и переносить на теплокровных результаты, полученные на растениях, без оговорок нельзя.
• Примеры работы взяты в основном у животных и растений последних сотен миллионов лет; ранняя, микробная жизнь представлена бактериальными случаями; для докембрия (раздел 9) есть лишь сведения об ископаемом строении и реконструкции древних геномов, и о том, как опыт и среда действовали тогда на изменения записи, судить нельзя. Все примеры относятся к одной ветви жизни на Земле — с записью в ДНК и общим кодом; о жизни с иной химией работа ничего не утверждает.
• Доля вредных среди новых изменений в этой работе количественно не разобрана (обзор — [68]); для вопроса, полезно ли организму, когда опыт прибавляет изменений, это главный неучтённый множитель.
• У растений половая линия не обособлена так, как у животных, и звено второе у них, по-видимому, проходит легче; переносить выводы между царствами без оговорок нельзя.
• Роль туннелирования протона в возникновении изменений в ДНК пока только расчётная и в ДНК не измерена; от неё не зависит ни одно звено цепочки, разобранной в этой работе, и работа не предполагает, что туннелирование направляет изменения к пользе.

Заключение

Положение автора разложено на пять звеньев. Первое измерено (опыт меняет химию организма); второе у мышей, по-видимому, есть (следы химии организма доходят до половых клеток и сказываются на потомстве). Третье измерено главным образом для повреждающих воздействий: половая линия, по имеющимся данным, в целом хорошо защищена, а больше всего различий между детьми в популяции объясняет возраст родителей. Четвёртое открыто, пятое общепринято. Изменения ложатся по шаблону мест; сдвигает ли его опыт, не измерено. На уровне признака опыт доходит до потомков через метки и малые РНК (у мышей — на одно-два поколения) и через отбор; на уровне новшества — через то, какие шаги полезны.

Выводы

1. Опыт организма меняет химию его тела, и эта химия доходит до половых клеток: у мышей питание и тренировки отца меняют малые РНК и метки сперматозоидов и сказываются на потомстве; у людей измерены изменения в сперме; данные о внуках (Эверкаликс, Уппсала) противоречивы, переносчик неизвестен.
2. Половая линия, по имеющимся данным, в целом хорошо защищена (оценки сделаны на семьях с наследственными болезнями у детей и на небольших группах пациентов): курение родителей связано с малым ростом числа изменений у детей (около 2 %) без сдвига их состава; химиотерапия отца заметно меняет число и состав лишь в отдельных семьях; у мышей после облучения росло число выпадений, вставок, скоплений замен и изменений числа копий, после большой дозы бензо(а)пирена — число замен, часть которых несёт след вещества, у растения в жаре — число изменений. Больше всего различий в числе изменений между детьми объясняет возраст родителей, и это читается двояко — «часы делений» или накопленные за жизнь повреждения.
3. Для жары у растений и бедной пищи у дрозофилы вопрос о влиянии на изменения у потомков поставлен; для питания, голода и нагрузки у млекопитающих — нет; названы две ветви и факты, которые позволили бы выбрать между ними.
4. Изменения ложатся по шаблону мест: метилирование, упаковка ДНК и починка задают, где и какого рода изменение вероятнее; что из него получится нового, шаблон не задаёт. Сдвигают ли этот шаблон метки, оставленные опытом в половых клетках, не измерено.
5. Адресность изменений от опыта не показана и не опровергнута; ближайший случай — передача выносливости через микроРНК спермы, и это метка, а не изменение записи. Возникновение изменений в ответ на нужду там, где они были бы полезны, не показано; мысль, что их неравномерность выгодна, высказана и оспорена.
6. Новшества возникают перепрофилированием имеющегося, удвоением генов, сдвигами в регуляторах развития, вселением одной клетки в другую и переносом генов, накоплением малых полезных шагов; как именно складывается новая часть тела, читается двояко.
7. Что останется, решают отбор и дрейф; поведение и построение ниши — факторы, влияющие на то, по каким свойствам идёт отбор. Признак, вызванный при жизни, может стать наследственным через генетическую ассимиляцию; повтор эксперимента Уоддингтона допускает и второе прочтение — через новые изменения записи, вызванные жарой; оба пути могут действовать вместе.
8. Смена среды меняет направление отбора; в постоянной среде признаки могут почти не меняться, но запись меняется и дальше. Застой и вспышки в летописи читаются двояко — через внешние события или внутреннюю динамику, — и выбрать между ними позволяет совпадение вспышек с независимо датированными событиями среды в линиях, не связанных между собой, а не распределение размеров вымираний.

Цитируемая литература

[1] Lamarck J.-B. Philosophie zoologique. Paris: Dentu, 1809.

[2] Darwin C. On the Origin of Species by Means of Natural Selection. London: John Murray, 1859.

[3] Darwin C. The Variation of Animals and Plants under Domestication. London: John Murray, 1868.

[4] Kimura M. The Neutral Theory of Molecular Evolution. Cambridge: Cambridge University Press, 1983.

[5] Stoltzfus A. Mutation, Randomness, and Evolution. Oxford: Oxford University Press, 2021.

[6] Weismann A. The Germ-Plasm: A Theory of Heredity. London: Walter Scott, 1893.

[7] Jablonka E., Lamb M.J. Evolution in Four Dimensions: Genetic, Epigenetic, Behavioral, and Symbolic Variation in the History of Life. Cambridge (MA): MIT Press, 2005.

[8] Koonin E.V., Wolf Y.I. Is evolution Darwinian or/and Lamarckian? // Biology Direct. 2009. Vol. 4. Art. 42. DOI: 10.1186/1745-6150-4-42

[9] Adewoye A.B., Lindsay S.J., Dubrova Y.E., Hurles M.E. The genome-wide effects of ionizing radiation on mutation induction in the mammalian germline // Nature Communications. 2015. Vol. 6. Art. 6684. DOI: 10.1038/ncomms7684

[10] Kaplanis J., Ide B., Sanghvi R., Neville M., Danecek P., Coorens T. et al. Genetic and chemotherapeutic influences on germline hypermutation // Nature. 2022. Vol. 605, no. 7910. P. 503–508. DOI: 10.1038/s41586-022-04712-2

[11] Москвин С. Л. Что такое «я»: биоэлектрическое определение — от бактерии до человека. Версия 3. Zenodo, 2026. Общий DOI всех версий: 10.5281/zenodo.21779503

[12] Москвин С. Л. Саморепликация — условие эволюции: порог ошибок, парадокс Эйгена и нерешённые задачи. Zenodo, 2026 (в подготовке).

[13] Москвин С. Л. Эволюция многоклеточности: как биоэлектрическое сопряжение может распределять роли между клетками с одинаковыми генами. Версия 3. Zenodo, 2026. Общий DOI всех версий: 10.5281/zenodo.21772046

[14] Москвин С. Л. Происхождение жизни: пять ступеней от химии к первой клетке и что их на самом деле ограничивает. Версия 4. Zenodo, 2026. Общий DOI всех версий: 10.5281/zenodo.21761285

[15] Москвин С. Л. Что такое жизнь? Проверяемое определение: саморепликация систем, которые сами держат свой мембранный потенциал. Версия 3. Zenodo, 2026. Общий DOI всех версий: 10.5281/zenodo.21779018

[16] Gao Z., Moorjani P., Sasani T.A., Pedersen B.S., Quinlan A.R., Jorde L.B., Amster G., Przeworski M. Overlooked roles of DNA damage and maternal age in generating human germline mutations // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2019. Vol. 116, no. 19. P. 9491–9500. DOI: 10.1073/pnas.1901259116

[17] Lindahl T. Instability and decay of the primary structure of DNA // Nature. 1993. Vol. 362. P. 709–715.

[18] Löwdin P.-O. Proton tunneling in DNA and its biological implications // Reviews of Modern Physics. 1963. Vol. 35, no. 3. P. 724–732. DOI: 10.1103/RevModPhys.35.724

[19] Kimsey I.J., Szymanski E.S., Zahurancik W.J., Shakya A., Xue Y., Chu C.-C., Sathyamoorthy B., Suo Z., Al-Hashimi H.M. Dynamic basis for dG•dT misincorporation via tautomerization and ionization // Nature. 2018. Vol. 554. P. 195–201. DOI: 10.1038/nature25487

[20] Slocombe L., Sacchi M., Al-Khalili J. An open quantum systems approach to proton tunnelling in DNA // Communications Physics. 2022. Vol. 5. Art. 109. DOI: 10.1038/s42005-022-00881-8

[21] Slocombe L., Winokan M., Al-Khalili J., Sacchi M. Proton transfer during DNA strand separation as a source of mutagenic guanine-cytosine tautomers // Communications Chemistry. 2022. Vol. 5. Art. 144. DOI: 10.1038/s42004-022-00760-x

[22] Müller G.B., Wagner G.P. Novelty in evolution: restructuring the concept // Annual Review of Ecology and Systematics. 1991. Vol. 22. P. 229–256. DOI: 10.1146/annurev.es.22.110191.001305

[23] McPherson N.O., Fullston T., Kang W.X., Sandeman L.Y., Corbett M.A., Owens J.A., Lane M. Paternal under-nutrition programs metabolic syndrome in offspring which can be reversed by antioxidant/vitamin food fortification in fathers // Scientific Reports. 2016. Vol. 6. Art. 27010. DOI: 10.1038/srep27010

[24] Aitken R.J., Smith T.B., Jobling M.S., Baker M.A., De Iuliis G.N. Oxidative stress and male reproductive health // Asian Journal of Andrology. 2014. Vol. 16, no. 1. P. 31–38. DOI: 10.4103/1008-682X.122203

[25] Radak Z., Chung H.Y., Koltai E., Taylor A.W., Goto S. Exercise, oxidative stress and hormesis // Ageing Research Reviews. 2008. Vol. 7, no. 1. P. 34–42. DOI: 10.1016/j.arr.2007.04.004

[26] Sharma U., Conine C.C., Shea J.M. et al. Biogenesis and function of tRNA fragments during sperm maturation and fertilization in mammals // Science. 2016. Vol. 351, no. 6271. P. 391–396. DOI: 10.1126/science.aad6780

[27] Carone B.R., Fauquier L., Habib N., Shea J.M., Hart C.E., Li R., Bock C., Li C., Gu H., Zamore P.D., Meissner A., Weng Z., Hofmann H.A., Friedman N., Rando O.J. Paternally induced transgenerational environmental reprogramming of metabolic gene expression in mammals // Cell. 2010. Vol. 143, no. 7. P. 1084–1096. DOI: 10.1016/j.cell.2010.12.008

[28] Fullston T., Ohlsson Teague E.M.C., Palmer N.O., DeBlasio M.J., Mitchell M., Corbett M., Print C.G., Owens J.A., Lane M. Paternal obesity initiates metabolic disturbances in two generations of mice with incomplete penetrance to the F2 generation and alters the transcriptional profile of testis and sperm microRNA content // FASEB Journal. 2013. Vol. 27, no. 10. P. 4226–4243. DOI: 10.1096/fj.12-224048

[29] Chen Q., Yan M., Cao Z. et al. Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder // Science. 2016. Vol. 351, no. 6271. P. 397–400. DOI: 10.1126/science.aad7977

[30] Stanford K.I., Rasmussen M., Baer L.A., Lehnig A.C. et al. Paternal exercise improves glucose metabolism in adult offspring // Diabetes. 2018. Vol. 67, no. 12. P. 2530–2540. DOI: 10.2337/db18-0667

[31] Ingerslev L.R., Donkin I., Fabre O. et al. Endurance training remodels sperm-borne small RNA expression and methylation at neurological gene hotspots // Clinical Epigenetics. 2018. Vol. 10. Art. 12. DOI: 10.1186/s13148-018-0446-7

[32] Yin X. et al. Paternal exercise confers endurance capacity to offspring through sperm microRNAs // Cell Metabolism. 2025. Vol. 37, no. 11. P. 2167–2184.e8. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.09.003

[33] Kaati G., Bygren L.O., Edvinsson S. Cardiovascular and diabetes mortality determined by nutrition during parents’ and grandparents’ slow growth period // European Journal of Human Genetics. 2002. Vol. 10, no. 11. P. 682–688. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200859

[34] Vågerö D., Pinger P.R., Aronsson V., van den Berg G.J. Paternal grandfather’s access to food predicts all-cause and cancer mortality in grandsons // Nature Communications. 2018. Vol. 9. Art. 5124. DOI: 10.1038/s41467-018-07617-9

[35] Rechavi O., Houri-Ze’evi L., Anava S. et al. Starvation-induced transgenerational inheritance of small RNAs in C. elegans // Cell. 2014. Vol. 158, no. 2. P. 277–287. DOI: 10.1016/j.cell.2014.06.020

[36] Guibert S., Forné T., Weber M. Global profiling of DNA methylation erasure in mouse primordial germ cells // Genome Research. 2012. Vol. 22, no. 4. P. 633–641. DOI: 10.1101/gr.130997.111

[37] Heard E., Martienssen R.A. Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms // Cell. 2014. Vol. 157, no. 1. P. 95–109. DOI: 10.1016/j.cell.2014.02.045

[38] Horsthemke B. A critical view on transgenerational epigenetic inheritance in humans // Nature Communications. 2018. Vol. 9. Art. 2973. DOI: 10.1038/s41467-018-05445-5

[39] Maher G.J., Bernkopf M., Koelling N., Wilkie A.O.M., Meistrich M.L., Goriely A. The impact of chemo- and radiotherapy treatments on selfish de novo FGFR2 mutations in sperm of cancer survivors // Human Reproduction. 2019. Vol. 34, no. 8. P. 1404–1415. DOI: 10.1093/humrep/dez090

[40] Beal M.A., Meier M.J., Williams A., Rowan-Carroll A., Gagné R., Lindsay S.J., Fitzgerald T., Hurles M.E., Marchetti F., Yauk C.L. Paternal exposure to benzo(a)pyrene induces genome-wide mutations in mouse offspring // Communications Biology. 2019. Vol. 2. Art. 228. DOI: 10.1038/s42003-019-0476-5

[41] National Research Council. Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2. Washington (DC): National Academies Press, 2006. DOI: 10.17226/11340

[42] Belfield E.J., Brown C., Ding Z.J. et al. Thermal stress accelerates Arabidopsis thaliana mutation rate // Genome Research. 2021. Vol. 31, no. 1. P. 40–50. DOI: 10.1101/gr.259853.119

[43] Lu Z., Cui J., Wang L. et al. Genome-wide DNA mutations in Arabidopsis plants after multigenerational exposure to high temperatures // Genome Biology. 2021. Vol. 22. Art. 160. DOI: 10.1186/s13059-021-02381-4

[44] Ito H., Gaubert H., Bucher E., Mirouze M., Vaillant I., Paszkowski J. An siRNA pathway prevents transgenerational retrotransposition in plants subjected to stress // Nature. 2011. Vol. 472, no. 7341. P. 115–119. DOI: 10.1038/nature09861

[45] Agrawal A.F., Wang A.D. Increased transmission of mutations by low-condition females: evidence for condition-dependent DNA repair // PLoS Biology. 2008. Vol. 6, no. 2. Art. e30. DOI: 10.1371/journal.pbio.0060030

[46] Smith T.B., Dun M.D., Smith N.D., Curry B.J., Connaughton H.S., Aitken R.J. The presence of a truncated base excision repair pathway in human spermatozoa that is mediated by OGG1 // Journal of Cell Science. 2013. Vol. 126. P. 1488–1497. DOI: 10.1242/jcs.121657

[47] Paul C., Murray A.A., Spears N., Saunders P.T.K. A single, mild, transient scrotal heat stress causes DNA damage, subfertility and impairs formation of blastocysts in mice // Reproduction. 2008. Vol. 136, no. 1. P. 73–84. DOI: 10.1530/REP-08-0036

[48] Kong A., Frigge M.L., Masson G. et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk // Nature. 2012. Vol. 488. P. 471–475. DOI: 10.1038/nature11396

[49] Jónsson H., Sulem P., Kehr B. et al. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland // Nature. 2017. Vol. 549, no. 7673. P. 519–522. DOI: 10.1038/nature24018

[50] Goriely A., Wilkie A.O.M. Paternal age effect mutations and selfish spermatogonial selection: causes and consequences for human disease // American Journal of Human Genetics. 2012. Vol. 90, no. 2. P. 175–200. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.12.017

[51] Garcia-Salinas O.I., Hwang S., Huang Q.Q., Sanghvi R., Malawsky D.S., Kaplanis J., Neville M.D.C., Day F.R., Rahbari R., Scally A., Martin H.C. The impact of ancestral, genetic, and environmental influences on germline de novo mutation rates and spectra // Nature Communications. 2025. Vol. 16. Art. 4527. DOI: 10.1038/s41467-025-59750-x

[52] Shen J.C., Rideout W.M., Jones P.A. The rate of hydrolytic deamination of 5-methylcytosine in double-stranded DNA // Nucleic Acids Research. 1994. Vol. 22, no. 6. P. 972–976. DOI: 10.1093/nar/22.6.972

[53] Denissenko M.F., Pao A., Tang M., Pfeifer G.P. Preferential formation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53 // Science. 1996. Vol. 274, no. 5286. P. 430–432. DOI: 10.1126/science.274.5286.430

[54] Denissenko M.F., Chen J.X., Tang M.S., Pfeifer G.P. Cytosine methylation determines hot spots of DNA damage in the human P53 gene // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1997. Vol. 94, no. 8. P. 3893–3898. DOI: 10.1073/pnas.94.8.3893

[55] Li F., Mao G., Tong D. et al. The histone mark H3K36me3 regulates human DNA mismatch repair through its interaction with MutSα // Cell. 2013. Vol. 153, no. 3. P. 590–600. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.025

[56] Supek F., Lehner B. Differential DNA mismatch repair underlies mutation rate variation across the human genome // Nature. 2015. Vol. 521, no. 7550. P. 81–84. DOI: 10.1038/nature14173

[57] Xia B., Yan Y., Baron M. et al. Widespread transcriptional scanning in the testis modulates gene evolution rates // Cell. 2020. Vol. 180, no. 2. P. 248–262.e21. DOI: 10.1016/j.cell.2019.12.015

[58] Di Noia J.M., Neuberger M.S. Molecular mechanisms of antibody somatic hypermutation // Annual Review of Biochemistry. 2007. Vol. 76. P. 1–22. DOI: 10.1146/annurev.biochem.76.061705.090740

[59] Monroe J.G., Srikant T., Carbonell-Bejerano P. et al. Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana // Nature. 2022. Vol. 602, no. 7895. P. 101–105. DOI: 10.1038/s41586-021-04269-6

[60] Wang L., Ho A.T., Hurst L.D., Yang S. Re-evaluating evidence for adaptive mutation rate variation // Nature. 2023. Vol. 619, no. 7971. P. E52–E56. DOI: 10.1038/s41586-023-06314-y

[61] Monroe J.G., Murray K.D., Xian W. et al. Reply to: Re-evaluating evidence for adaptive mutation rate variation // Nature. 2023. Vol. 619. P. E57–E60. DOI: 10.1038/s41586-023-06315-x

[62] Specchia V., Piacentini L., Tritto P. et al. Hsp90 prevents phenotypic variation by suppressing the mutagenic activity of transposons // Nature. 2010. Vol. 463. P. 662–665. DOI: 10.1038/nature08739

[63] Cairns J., Overbaugh J., Miller S. The origin of mutants // Nature. 1988. Vol. 335. P. 142–145. DOI: 10.1038/335142a0

[64] Galhardo R.S., Hastings P.J., Rosenberg S.M. Mutation as a stress response and the regulation of evolvability // Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 2007. Vol. 42, no. 5. P. 399–435. DOI: 10.1080/10409230701648502

[65] Hendrickson H., Slechta E.S., Bergthorsson U., Andersson D.I., Roth J.R. Amplification–mutagenesis: evidence that “directed” adaptive mutation and general hypermutability result from growth with a selected gene amplification // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2002. Vol. 99, no. 4. P. 2164–2169. DOI: 10.1073/pnas.032680899

[66] Roth J.R., Kugelberg E., Reams A.B., Kofoid E., Andersson D.I. Origin of mutations under selection: the adaptive mutation controversy // Annual Review of Microbiology. 2006. Vol. 60. P. 477–501. DOI: 10.1146/annurev.micro.60.080805.142045

[67] McFadden J., Al-Khalili J. A quantum mechanical model of adaptive mutation // BioSystems. 1999. Vol. 50, no. 3. P. 203–211. DOI: 10.1016/S0303-2647(99)00004-0

[68] Eyre-Walker A., Keightley P.D. The distribution of fitness effects of new mutations // Nature Reviews Genetics. 2007. Vol. 8, no. 8. P. 610–618. DOI: 10.1038/nrg2146

[69] Lynch M. Evolution of the mutation rate // Trends in Genetics. 2010. Vol. 26, no. 8. P. 345–352.

[70] Sung W., Ackerman M.S., Miller S.F., Doak T.G., Lynch M. Drift-barrier hypothesis and mutation-rate evolution // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2012. Vol. 109, no. 45. P. 18488–18492. DOI: 10.1073/pnas.1216223109

[71] Lynch M., Ackerman M.S., Gout J.-F. et al. Genetic drift, selection and the evolution of the mutation rate // Nature Reviews Genetics. 2016. Vol. 17, no. 11. P. 704–714.

[72] Sniegowski P.D., Gerrish P.J., Lenski R.E. Evolution of high mutation rates in experimental populations of E. coli // Nature. 1997. Vol. 387. P. 703–705. DOI: 10.1038/42701

[73] Tenaillon O., Barrick J.E., Ribeck N. et al. Tempo and mode of genome evolution in a 50,000-generation experiment // Nature. 2016. Vol. 536, no. 7615. P. 165–170. DOI: 10.1038/nature18959

[74] Wielgoss S., Barrick J.E., Tenaillon O. et al. Mutation rate dynamics in a bacterial population reflect tension between adaptation and genetic load // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2013. Vol. 110, no. 1. P. 222–227.

[75] Cano A.V., Rozhoňová H., Stoltzfus A., McCandlish D.M., Payne J.L. Mutation bias shapes the spectrum of adaptive substitutions // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2022. Vol. 119, no. 7. Art. e2119720119.

[76] Ram Y., Hadany L. The evolution of stress-induced hypermutation in asexual populations // Evolution. 2012. Vol. 66, no. 7. P. 2315–2328. DOI: 10.1111/j.1558-5646.2012.01576.x

[77] Sharp N.P., Agrawal A.F. Evidence for elevated mutation rates in low-quality genotypes // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2012. Vol. 109, no. 16. P. 6142–6146. DOI: 10.1073/pnas.1118918109

[78] Ohno M., Sakumi K., Fukumura R. et al. 8-oxoguanine causes spontaneous de novo germline mutations in mice // Scientific Reports. 2014. Vol. 4. Art. 4689. DOI: 10.1038/srep04689

[79] Cooper D.N., Youssoufian H. The CpG dinucleotide and human genetic disease // Human Genetics. 1988. Vol. 78, no. 2. P. 151–155. DOI: 10.1007/BF00278187

[80] Alexandrov L.B., Jones P.H., Wedge D.C. et al. Clock-like mutational processes in human somatic cells // Nature Genetics. 2015. Vol. 47. P. 1402–1407. DOI: 10.1038/ng.3441

[81] Alexandrov L.B., Kim J., Haradhvala N.J. et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer // Nature. 2020. Vol. 578. P. 94–101. DOI: 10.1038/s41586-020-1943-3

[82] Danchin E., Pocheville A., Rey O., Pujol B., Blanchet S. Epigenetically facilitated mutational assimilation: epigenetics as a hub within the inclusive evolutionary synthesis // Biological Reviews. 2019. Vol. 94, no. 1. P. 259–282. DOI: 10.1111/brv.12453

[83] Kronholm I., Bassett A., Baulcombe D., Collins S. Epigenetic and genetic contributions to adaptation in Chlamydomonas // Molecular Biology and Evolution. 2017. Vol. 34, no. 9. P. 2285–2306. DOI: 10.1093/molbev/msx166

[84] Lederberg J., Lederberg E.M. Replica plating and indirect selection of bacterial mutants // Journal of Bacteriology. 1952. Vol. 63, no. 3. P. 399–406.

[85] Luria S.E., Delbrück M. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance // Genetics. 1943. Vol. 28, no. 6. P. 491–511.

[86] Haldane J.B.S. A mathematical theory of natural and artificial selection. Part V: Selection and mutation // Mathematical Proceedings of the Cambridge Philosophical Society. 1927. Vol. 23, no. 7. P. 838–844. DOI: 10.1017/S0305004100015644

[87] Baldwin J.M. A new factor in evolution // The American Naturalist. 1896. Vol. 30, no. 354. P. 441–451.

[88] Simpson G.G. The Baldwin effect // Evolution. 1953. Vol. 7, no. 2. P. 110–117.

[89] Odling-Smee F.J., Laland K.N., Feldman M.W. Niche Construction: The Neglected Process in Evolution. Princeton: Princeton University Press, 2003.

[90] Laland K., Uller T., Feldman M., Sterelny K., Müller G.B., Moczek A., Jablonka E., Odling-Smee J., Wray G.A., Hoekstra H.E., Futuyma D.J., Lenski R.E., Mackay T.F.C., Schluter D., Strassmann J.E. Does evolutionary theory need a rethink? // Nature. 2014. Vol. 514. P. 161–164. DOI: 10.1038/514161a

[91] Laland K.N., Uller T., Feldman M.W., Sterelny K., Müller G.B., Moczek A., Jablonka E., Odling-Smee J. The extended evolutionary synthesis: its structure, assumptions and predictions // Proceedings of the Royal Society B. 2015. Vol. 282. Art. 20151019. DOI: 10.1098/rspb.2015.1019

[92] Waddington C.H. Genetic assimilation of an acquired character // Evolution. 1953. Vol. 7, no. 2. P. 118–126. DOI: 10.1111/j.1558-5646.1953.tb00070.x

[93] West-Eberhard M.J. Developmental Plasticity and Evolution. Oxford: Oxford University Press, 2003.

[94] Levis N.A., Pfennig D.W. Evaluating ‘plasticity-first’ evolution in nature: key criteria and empirical approaches // Trends in Ecology & Evolution. 2016. Vol. 31, no. 7. P. 563–574. DOI: 10.1016/j.tree.2016.03.012

[95] Waddington C.H. Canalization of development and the inheritance of acquired characters // Nature. 1942. Vol. 150. P. 563–565. DOI: 10.1038/150563a0

[96] Шмальгаузен И.И. Факторы эволюции (теория стабилизирующего отбора). М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1946.

[97] Rutherford S.L., Lindquist S. Hsp90 as a capacitor for morphological evolution // Nature. 1998. Vol. 396. P. 336–342.

[98] Paaby A.B., Rockman M.V. Cryptic genetic variation: evolution’s hidden substrate // Nature Reviews Genetics. 2014. Vol. 15. P. 247–258.

[99] Masel J. Q&A: Evolutionary capacitance // BMC Biology. 2013. Vol. 11. Art. 103.

[100] Fanti L., Piacentini L., Cappucci U., Casale A.M., Pimpinelli S. Canalization by selection of de novo induced mutations // Genetics. 2017. Vol. 206, no. 4. P. 1995–2006. DOI: 10.1534/genetics.117.201079

[101] Meyer A. Phenotypic plasticity and heterochrony in Cichlasoma managuense (Pisces, Cichlidae) and their implications for speciation in cichlid fishes // Evolution. 1987. Vol. 41, no. 6. P. 1357–1369. DOI: 10.1111/j.1558-5646.1987.tb02473.x

[102] Gunter H.M., Fan S., Xiong F., Franchini P., Fruciano C., Meyer A. Shaping development through mechanical strain: the transcriptional basis of diet-induced phenotypic plasticity in a cichlid fish // Molecular Ecology. 2013. Vol. 22, no. 17. P. 4516–4531. DOI: 10.1111/mec.12417

[103] Losos J.B., Creer D.A., Glossip D. et al. Evolutionary implications of phenotypic plasticity in the hindlimb of the lizard Anolis sagrei // Evolution. 2000. Vol. 54, no. 1. P. 301–305. DOI: 10.1111/j.0014-3820.2000.tb00032.x

[104] Losos J.B., Warheit K.I., Schoener T.W. Adaptive differentiation following experimental island colonization in Anolis lizards // Nature. 1997. Vol. 387. P. 70–73. DOI: 10.1038/387070a0

[105] Losos J.B., Schoener T.W., Warheit K.I., Creer D. Experimental studies of adaptive differentiation in Bahamian Anolis lizards // Genetica. 2001. Vol. 112–113. P. 399–415. DOI: 10.1023/A:1013387705408

[106] Standen E.M., Du T.Y., Larsson H.C.E. Developmental plasticity and the origin of tetrapods // Nature. 2014. Vol. 513, no. 7516. P. 54–58. DOI: 10.1038/nature13708

[107] Dial K.P. Wing-assisted incline running and the evolution of flight // Science. 2003. Vol. 299, no. 5605. P. 402–404. DOI: 10.1126/science.1078237

[108] Dececchi T.A., Larsson H.C.E., Habib M.B. The wings before the bird: an evaluation of flapping-based locomotory hypotheses in bird antecedents // PeerJ. 2016. Vol. 4. Art. e2159. DOI: 10.7717/peerj.2159

[109] Radersma R., Noble D.W.A., Uller T. Plasticity leaves a phenotypic signature during local adaptation // Evolution Letters. 2020. Vol. 4, no. 4. P. 360–370. DOI: 10.1002/evl3.185

[110] Ghalambor C.K., Hoke K.L., Ruell E.W., Fischer E.K., Reznick D.N., Hughes K.A. Non-adaptive plasticity potentiates rapid adaptive evolution of gene expression in nature // Nature. 2015. Vol. 525. P. 372–375. DOI: 10.1038/nature15256

[111] Nilsson D.-E., Pelger S. A pessimistic estimate of the time required for an eye to evolve // Proceedings of the Royal Society B. 1994. Vol. 256, no. 1345. P. 53–58.

[112] Wagner G.P. Homology, Genes, and Evolutionary Innovation. Princeton: Princeton University Press, 2014.

[113] Gould S.J., Vrba E.S. Exaptation — a missing term in the science of form // Paleobiology. 1982. Vol. 8, no. 1. P. 4–15.

[114] Prum R.O., Brush A.H. The evolutionary origin and diversification of feathers // The Quarterly Review of Biology. 2002. Vol. 77, no. 3. P. 261–295. DOI: 10.1086/341993

[115] Clark-Hachtel C.M., Tomoyasu Y. Exploring the origin of insect wings from an evo-devo perspective // Current Opinion in Insect Science. 2016. Vol. 13. P. 77–85. DOI: 10.1016/j.cois.2015.12.005

[116] Bruce H.S., Patel N.H. Knockout of crustacean leg patterning genes suggests that insect wings and body walls evolved from ancient leg segments // Nature Ecology & Evolution. 2020. Vol. 4, no. 12. P. 1703–1712. DOI: 10.1038/s41559-020-01349-0

[117] Ohno S. Evolution by Gene Duplication. Berlin: Springer, 1970.

[118] Conant G.C., Wolfe K.H. Turning a hobby into a job: how duplicated genes find new functions // Nature Reviews Genetics. 2008. Vol. 9, no. 12. P. 938–950. DOI: 10.1038/nrg2482

[119] Force A., Lynch M., Pickett F.B., Amores A., Yan Y., Postlethwait J. Preservation of duplicate genes by complementary, degenerative mutations // Genetics. 1999. Vol. 151, no. 4. P. 1531–1545. DOI: 10.1093/genetics/151.4.1531

[120] Carroll S.B. Evo-devo and an expanding evolutionary synthesis: a genetic theory of morphological evolution // Cell. 2008. Vol. 134, no. 1. P. 25–36. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.030

[121] Shubin N., Tabin C., Carroll S. Deep homology and the origins of evolutionary novelty // Nature. 2009. Vol. 457, no. 7231. P. 818–823. DOI: 10.1038/nature07891

[122] Chan Y.F., Marks M.E., Jones F.C. et al. Adaptive evolution of pelvic reduction in sticklebacks by recurrent deletion of a Pitx1 enhancer // Science. 2010. Vol. 327, no. 5963. P. 302–305. DOI: 10.1126/science.1182213

[123] Hoekstra H.E., Coyne J.A. The locus of evolution: evo devo and the genetics of adaptation // Evolution. 2007. Vol. 61, no. 5. P. 995–1016. DOI: 10.1111/j.1558-5646.2007.00105.x

[124] Mereschkowsky C. Über Natur und Ursprung der Chromatophoren im Pflanzenreiche // Biologisches Centralblatt. 1905. Bd. 25. S. 593–604. (Мережковский К. С.)

[125] Sagan L. On the origin of mitosing cells // Journal of Theoretical Biology. 1967. Vol. 14, no. 3. P. 225–274. DOI: 10.1016/0022-5193(67)90079-3 (автор — Л. Маргулис, подписана фамилией Sagan)

[126] Lane N., Martin W. The energetics of genome complexity // Nature. 2010. Vol. 467, no. 7318. P. 929–934. DOI: 10.1038/nature09486

[127] Lynch M., Marinov G.K. Membranes, energetics, and evolution across the prokaryote-eukaryote divide // eLife. 2017. Vol. 6. Art. e20437. DOI: 10.7554/eLife.20437

[128] Mendell J.E., Clements K.D., Choat J.H., Angert E.R. Extreme polyploidy in a large bacterium // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2008. Vol. 105, no. 18. P. 6730–6734. DOI: 10.1073/pnas.0707522105

[129] Maynard Smith J., Szathmáry E. The Major Transitions in Evolution. Oxford: W.H. Freeman, 1995.

[130] Ochman H., Lawrence J.G., Groisman E.A. Lateral gene transfer and the nature of bacterial innovation // Nature. 2000. Vol. 405, no. 6784. P. 299–304. DOI: 10.1038/35012500

[131] Alberch P., Gale E.A. A developmental analysis of an evolutionary trend: digital reduction in amphibians // Evolution. 1985. Vol. 39, no. 1. P. 8–23.

[132] Peterson T., Müller G.B. Phenotypic novelty in EvoDevo: the distinction between continuous and discontinuous variation and its importance in evolutionary theory // Evolutionary Biology. 2016. Vol. 43. P. 314–335.

[133] Wagner G.P., Altenberg L. Complex adaptations and the evolution of evolvability // Evolution. 1996. Vol. 50, no. 3. P. 967–976.

[134] Payne J.L., Wagner A. The causes of evolvability and their evolution // Nature Reviews Genetics. 2019. Vol. 20. P. 24–38.

[135] Huerta-Sánchez E., Jin X., Asan et al. Altitude adaptation in Tibetans caused by introgression of Denisovan-like DNA // Nature. 2014. Vol. 512, no. 7513. P. 194–197. DOI: 10.1038/nature13408

[136] Ilardo M.A., Moltke I., Korneliussen T.S. et al. Physiological and genetic adaptations to diving in sea nomads // Cell. 2018. Vol. 173, no. 3. P. 569–580. DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.054

[137] Gillooly J.F., Allen A.P., West G.B., Brown J.H. The rate of DNA evolution: effects of body size and temperature on the molecular clock // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2005. Vol. 102, no. 1. P. 140–145.

[138] Lanfear R., Thomas J.A., Welch J.J., Brey T., Bromham L. Metabolic rate does not calibrate the molecular clock // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2007. Vol. 104, no. 39. P. 15388–15393.

[139] Thomas J.A., Welch J.J., Lanfear R., Bromham L. A generation time effect on the rate of molecular evolution in invertebrates // Molecular Biology and Evolution. 2010. Vol. 27. P. 1173–1180. DOI: 10.1093/molbev/msq009

[140] Hoffman P.F., Kaufman A.J., Halverson G.P., Schrag D.P. A Neoproterozoic snowball Earth // Science. 1998. Vol. 281, no. 5381. P. 1342–1346. DOI: 10.1126/science.281.5381.1342

[141] Jablonski D. Background and mass extinctions: the alternation of macroevolutionary regimes // Science. 1986. Vol. 231. P. 129–133.

[142] Lyons T.W., Reinhard C.T., Planavsky N.J. The rise of oxygen in Earth’s early ocean and atmosphere // Nature. 2014. Vol. 506. P. 307–315.

[143] Schopf J.W. Disparate rates, differing fates: tempo and mode of evolution changed from the Precambrian to the Phanerozoic // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1994. Vol. 91, no. 15. P. 6735–6742. DOI: 10.1073/pnas.91.15.6735

[144] David L.A., Alm E.J. Rapid evolutionary innovation during an Archaean genetic expansion // Nature. 2011. Vol. 469, no. 7328. P. 93–96. DOI: 10.1038/nature09649

[145] Wiser M.J., Ribeck N., Lenski R.E. Long-term dynamics of adaptation in asexual populations // Science. 2013. Vol. 342. P. 1364–1367.

[146] Van Valen L. A new evolutionary law // Evolutionary Theory. 1973. Vol. 1. P. 1–30.

[147] Eldredge N., Gould S.J. Punctuated equilibria: an alternative to phyletic gradualism // Schopf T.J.M. (ed.) Models in Paleobiology. San Francisco: Freeman, Cooper, 1972. P. 82–115.

[148] Hunt G. The relative importance of directional change, random walks, and stasis in the evolution of fossil lineages // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2007. Vol. 104, no. 47. P. 18404–18408.

[149] Uyeda J.C., Hansen T.F., Arnold S.J., Pienaar J. The million-year wait for macroevolutionary bursts // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2011. Vol. 108, no. 38. P. 15908–15913. DOI: 10.1073/pnas.1014503108

[150] Eldredge N., Thompson J.N., Brakefield P.M., Gavrilets S., Jablonski D., Jackson J.B.C., Lenski R.E., Lieberman B.S., McPeek M.A., Miller W. III. The dynamics of evolutionary stasis // Paleobiology. 2005. Vol. 31, no. 2 (Suppl.). P. 133–145. DOI: 10.1666/0094-8373(2005)031[0133:TDOES]2.0.CO;2

[151] Simpson G.G. The Major Features of Evolution. New York: Columbia University Press, 1953.

[152] Yoder J.B., Clancey E., Des Roches S. et al. Ecological opportunity and the origin of adaptive radiations // Journal of Evolutionary Biology. 2010. Vol. 23. P. 1581–1596.

[153] Newman C.M., Cohen J.E., Kipnis C. Neo-darwinian evolution implies punctuated equilibria // Nature. 1985. Vol. 315. P. 400–401.

[154] Lande R. The dynamics of peak shifts and the pattern of morphological evolution // Paleobiology. 1986. Vol. 12, no. 4. P. 343–354.

[155] Bak P., Sneppen K. Punctuated equilibrium and criticality in a simple model of evolution // Physical Review Letters. 1993. Vol. 71. P. 4083–4086.

[156] Newman M.E.J. A model of mass extinction // Journal of Theoretical Biology. 1997. Vol. 189. P. 235–252.

[157] Wyles J.S., Kunkel J.G., Wilson A.C. Birds, behavior, and anatomical evolution // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1983. Vol. 80, no. 14. P. 4394–4397. DOI: 10.1073/pnas.80.14.4394

[158] Mayr E. Animal Species and Evolution. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1963.

[159] Zilber-Rosenberg I., Rosenberg E. Role of microorganisms in the evolution of animals and plants: the hologenome theory of evolution // FEMS Microbiology Reviews. 2008. Vol. 32, no. 5. P. 723–735. DOI: 10.1111/j.1574-6976.2008.00123.x

[160] Sharon G., Segal D., Ringo J.M., Hefetz A., Zilber-Rosenberg I., Rosenberg E. Commensal bacteria play a role in mating preference of Drosophila melanogaster // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2010. Vol. 107, no. 46. P. 20051–20056. DOI: 10.1073/pnas.1009906107

[161] Najarro M.A., Sumethasorn M., Lamoureux A., Turner T.L. Choosing mates based on the diet of your ancestors: replication of non-genetic assortative mating in Drosophila melanogaster // PeerJ. 2015. Vol. 3. Art. e1173. DOI: 10.7717/peerj.1173

[162] Leftwich P.T., Clarke N.V.E., Hutchings M.I., Chapman T. Gut microbiomes and reproductive isolation in Drosophila // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2017. Vol. 114, no. 48. P. 12767–12772. DOI: 10.1073/pnas.1708345114